Sprievodca liečbou systémovej sklerodermie -

  1. ÚVOD
  2. POČIATOČNÉ KLINICKÉ HODNOTENIE A FAKTORY VPLÝVAJÚCE NA TERAPEUTICKÉ ROZHODNUTIE
  3. ÚČEL LIEČBY
  4. ODPORÚČANIA EULAR
  5. SPÔSOB LIEČBY

liečbou

5.2 Liečba poškodenia kože

5.3 Liečba Raynaudovho syndrómu

5.4 Liečba gastrointestinálneho poškodenia

5.5 Liečba poškodenia pohybového aparátu

5.6 Liečba pľúcnej fibrózy

5.7 Liečba renálnej krízy sklerodermie

5.8 Liečba poškodenia srdca

5.9 Liečba pľúcnej hypertenzie

  1. MONITOROVACIA ÚČINNOSŤ A TERAPEUTICKÁ ODPOVEĎ
  2. ÚVOD

Sklerodermia je ochorenie spojivového tkaniva charakterizované fibrózou a degeneratívnym poškodením kože a vnútorných orgánov. Rozsiahlej fibróze predchádzajú zložité funkčné a štrukturálne vaskulárne abnormality a perivaskulárny zápal. Rôzne prejavy choroby súvisia s poškodením vnútorných orgánov, ako sú pľúca, srdce, obličky, gastrointestinálny trakt, niekedy s výrazným vývojom.

Ovplyvňuje vekovú skupinu 30 - 50 rokov, pričom je 3-krát častejšia u žien. Je to zriedkavé ochorenie, ktorého odhadovaný výskyt je 18 - 20 prípadov/milión/rok.

Etiológia ochorenia nie je známa, za rizikové sa považuje množstvo faktorov: genetické pole, faktory prostredia (kremíkové prášky, organické rozpúšťadlá, epoxidové živice, bleomycínové lieky, amfetamíny). Patogenéza ochorenia tiež nie je celkom známa: vaskulárne zmeny, aktivácia imunity, zápal a nadmerná tvorba kolagénu v koži a vnútorných orgánoch s narušením normálnej architektúry a dysfunkciou organických tkanív sú určujúcimi prvkami ochorenia. Ak je efektorovou bunkou fibroblast zodpovedný za nadmernú produkciu kolagénu, je v počiatočných štádiách ochorenia zapojená endotelová bunka. V súčasnosti je liečba sklerodermie symptomatická alebo patogénna pre uvedené ciele.

Závažnosť ochorenia vyplýva z organického a funkčného poškodenia veľkého množstva zariadení a systémov s mnohými komplikáciami (vredy, gangréna, pľúcna hypertenzia, pľúcna fibróza, fibróza myokardu, sklerodermia, renálna kríza, malabsorpčné syndrómy atď.). Okrem toho má poškodenie kože dôležitý funkčný, sociálny a kvalitatívny vplyv na kvalitu života pacientov.

  1. POČIATOČNÉ KLINICKÉ HODNOTENIE A FAKTORY VPLÝVAJÚCE NA TERAPEUTICKÉ ROZHODNUTIE

Pozitívna diagnóza je založená na splnení hlavného kritéria a dvoch menších kritérií spomedzi tých, ktoré navrhuje ACR:

- hlavné kritérium: proximálny skleredém metakarpa alebo metatarsofalangeálnych kĺbov

- menšie kritériá: sklerodaktylia; hviezdne jazvy dužina prsty; biblická pľúcna fibróza

Počiatočné klinické hodnotenie je zamerané na stanovenie podskupiny sklerodermie, stupňa postihnutia a závažnosti viscerálneho postihnutia s terapeutickými a prognostickými dôsledkami. Pre včasnú diagnostiku sa odporúčajú komplexné pravidelné hodnotenia .

- skóre Rodnan (skóre vyššie ako 20 koreluje s renálnou krízou sklerodermie, zvýšenou úmrtnosťou a zhoršenou kvalitou života)

  • vaskulárne hodnotenie: kapillaroskopia
  • hodnotenie svalového kĺbu:

- svalové enzýmy, EMG, svalová biopsia

  • Vyšetrenie pľúc:

- testy respiračných funkcií, alveolokapilárny prenosový faktor (prehodnocované ročne)

- Počítačová tomografia s vysokým rozlíšením (najcitlivejšia a najšpecifickejšia metóda na diagnostiku pľúcnej fibrózy)

- bronchoalveolárna laváž (hodnotenie zápalovej cytológie)

  • Kardiovaskulárne hodnotenie:

- srdcový ultrazvuk (6-mesačné prehodnotenie)

- srdcová katetrizácia (zlatý štandard pre diagnostiku pľúcnej hypertenzie)

  • Vyhodnotenie gastrointestinálneho poškodenia:

- manometria, pHmetria pažeráka

- horná zažívacia endoskopia

- malabsorpčné testy (Dxylóza, steatorea)

- týždenné sledovanie TK

- oftalmologické vyšetrenie (fundus)

  • Zápalový syndróm
  • Úroveň doplnku séra

Okrem stanovenia stupňa viscerálneho poškodenia sa pri počiatočnom hodnotení pacientov odporúča aj:

- stanovenie autoprotilátok spojených s ochorením (Ac antitopoizomeráza 1 koreluje s rozvojom pľúcnej fibrózy, Ac antiRNA3 polymeráza koreluje so zvýšeným rizikom sklerodermickej renálnej krízy)

- stanovenie podmnožiny choroby: difúzne formy majú horšiu prognózu, vyššiu úmrtnosť (prežitie 70 - 80% po 5 rokoch) a výskyt pľúcnej fibrózy a sklerodermickej renálnej krízy; obmedzené formy majú o niečo lepšiu prognózu, nižšiu úmrtnosť (90% prežitie po 5 rokoch), často komplikovanú pľúcnou hypertenziou v druhej dekáde vývoja ochorenia.

Negatívne prognostické faktory sa považujú za:

- neisté sociálno-ekonomické postavenie

- poškodenie orgánov (TLCO 2/deň, 6 infúzií každé 4 týždne, po ktorých nasleduje azatioprin 2,5 mg/kg/deň, 6 mesiacov (dávky a trvanie je možné individuálne upraviť v závislosti od klinického stavu a odpovede)

Mali by sa vziať do úvahy vedľajšie účinky súvisiace s potlačením miechy, teratogenicitou, gonadálnou nedostatočnosťou. Na základe výsledkov sa CF zvažuje pri liečbe intersticiálnej pneumónie.

  1. Liečba sklerodermiformnej obličkovej krízy
  • Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítory) (indikačná úroveň C odporúčanie 10)

Napriek absencii RCT štúdií sa tomu odborníci domnievajú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), kaptopril alebo enalapril, sa majú používať pri liečbe sklerodermie. Početné prípady a nekontrolované štúdie preukázali priaznivé účinky použitia ACE inhibítorov pri obličkovej kríze, ktorých použitie výrazne zlepšilo prežitie a znížilo potrebu dialýzy. Publikované údaje sa týkajú hlavne kaptoprilu a enalaprilu, ale novšie prípravky nemajú dôvod nekonať podobne. Je nepravdepodobné, že sa uskutočnia štúdie RCT u tejto zriedkavej komplikácie s vysokou úmrtnosťou.

  • Steroidy (úroveň indikácie C odporúčanie 11)

4 retrospektívne štúdie naznačujú, že steroidy sú spojené so zvýšeným rizikom sklerodermie. Pacienti s ScS, obzvlášť difúzni s vysokým skóre kože, kontraktúrami kĺbov a terapiou steroidmi (aj pri nízkych dávkach 2): SC = √h (cm) × G (kg)/3600

Spôsob podávania Cyklofosfamid (CY)

Počiatočná dávka CY 0,75 g/m 2 (0,5 g/m 2 CY, ak je klírens kreatinínu nižší ako 1/3 očakávanej hodnoty)

Podajte CY v 150 ml intravenózneho soľného roztoku za 30-60 minút (alternatívne: ekvivalentná dávka CY sa môže podať perorálne vysoko motivovaným a vyhovujúcim pacientom)

HLG 10. a 14. deň po každej liečbe CY (pacient by mal oddialiť prednizón až do vykonania krvných testov, aby sa zabránilo prechodnej kortikosteroidmi indukovanej leukocytóze)

Nasledujúce dávky CY upravte na maximálnu dávku 1 g/m 2 tak, aby ste udržali najnižšiu hodnotu leukocytov> 1 500/μL. Ak sa najnižšia hodnota leukocytov stane 2)

Časté: významná predispozícia na infekcie iba vtedy, ak nie je kontrolovaná leukopénia; mierny vývoj šindľov (veľmi malé riziko rozšírenia); neplodnosť (muži a ženy); amenorea v závislosti od veku pacienta počas liečby a kumulatívnej dávky CY. U žien s veľmi vysokým rizikom pretrvávajúcej amenorey zvážte leuprolid 3,75 mg subkutánne 2 týždne pred každou dávkou CY. U mužov používajte testosterón 100 mg intramuskulárne každé 2 týždne.

Výhodou intravenózneho podania je rýchlejšie pôsobenie a zníženie vedľajších účinkov na močový mechúr.

Vedľajšie účinky, ktoré je potrebné zvážiť, sú:

- ústavné (slabosť, podráždenosť, strata hmotnosti)

- gastrointestinálne (anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesti brucha)

- dermatologické (alopécia, zmeny nechtov)

- hematologické (leukopénia, aplastická anémia)

- urogenitálny systém (hemoragická cystitída, fibróza močového mechúra, nedostatočnosť pohlavných žliaz)

- novotvary (karcinóm močového mechúra, krčka maternice, vulvár)

- kardiopulmonálna (pľúcna fibróza, nekróza myokardu)

- metabolický (nedostatočná sekrécia ADH)

5.7. Liečba obličkovej krízy sklerodermie Pozostáva z vysokých dávok inhibítorov konverzného enzýmu alebo antagonistov receptora angiotenzínu. Cieľom je čo najrýchlejšie znížiť TK pod 130/80 mmHg, najlepšie počas prvých 24 hodín. U pacientov, ktorí nereagujú, môžu byť spojené blokátory hydralazínu alebo vápnika. Napriek liečbe je až 30% pacientov závislých na dialýze.

5.8. Liečba poškodenia srdca

- tvorca mieru v prípade poruchy vedenia vozidla

- liečba špecifická pre srdcové zlyhanie

- NSAID, krátke kúry kortikosteroidmi v prípade perikarditídy

5.9. Liečba pľúcnej hypertenzie

  1. a) všeobecné opatrenia (stupeň odporúčania IIa, úroveň dôkazu C)

- obmedzenie fyzickej námahy

- zamedzenie predĺženého pobytu vo výške a letu v letúnoch bez pretlakovej kabíny

- chirurgické zákroky vyžadujúce celkovú anestéziu musia byť dôkladne analyzované

- tehotenstvo je kontraindikované

- udržiavanie stálej hladiny hematokritu

  1. b) antikoagulácia (stupeň odporúčania IIb, úroveň dôkazu C)
  2. c) diuretiká (stupeň odporúčania I, úroveň dôkazu C) spojené s hyposodným režimom indikovaným v prípade zlyhania pravého srdca
  3. d) kyslíková terapia (stupeň odporúčania IIa, úroveň dôkazu C) indikované v prípade významnej hypoxémie (PaO 20% východiskovej hodnoty)

  1. g) analógy prostaglandínu určuje relaxáciu hladkých svalov ciev, inhibuje množenie hladkých svalov a má protidoštičkový účinok; vyhradené pre triedy NYHA III-IV podľa HTAP

Epoprostenol (odporúčaná úroveň I, úroveň dôkazu A)

- podáva sa intravenózne kontinuálne cez tunelový venózny katéter s prenosnou pumpou kvôli veľmi krátkemu polčasu rozpadu

- dávky sa postupne zvyšujú o 2 až 4 až na 20 až 40 ng/kg/min

- vedľajšie účinky: hypotenzia, vyrážka, bolesť hlavy, hnačka, nepokoj, bolesť kostí, brušné ťažkosti, nevoľnosť, lokálne infekcie, sepsa

- spôsobuje hemodynamické zlepšenie, zlepšenie kapacity úsilia, zlepšenie kvality života a prežitia

treprostinil (stupeň odporúčania IIa, úroveň dôkazu B)

- podanie subkutánnym katétrom

- postupne sa zvyšujúce dávky 1,25 až 22 ng/kg/min

- vedľajšie účinky podobné epoprostenolu

- určuje hemodynamické zlepšenie, zlepšenie kapacity úsilia, zlepšenie kvality života

iloprost (odporúčaná úroveň IIa, úroveň dôkazu B pri inhalačnom podaní, C pri podaní iv)

- 30 mikrogramov/dávka 6-12 inhalačných podaní/deň

- vedľajšie účinky: kašeľ, bolesť hlavy, bolesť čeľuste

- určuje hemodynamické zlepšenie, zlepšenie kapacity úsilia, zlepšenie kvality života

Beraprost (stupeň odporúčania IIb, úroveň dôkazu B)

- určuje hemodynamické zlepšenie, zlepšenie kapacity úsilia, zlepšenie kvality života

  1. h) anagonisty endotelínového receptora

Bosentan (úroveň odporúčania I, úroveň záznamu A pre NYHA trieda III, úroveň odporúčania IIa, úroveň záznamu B pre triedu IV)

- dávky medzi 62,5 a 125 mg dvakrát denne

- mesačné sledovanie TGO, TGO

- spôsobuje hemodynamické zlepšenie, zvýšenie cvičebnej kapacity, zlepšenie funkčnej triedy NYHA

- môžu byť spojené s analógmi prostacyklínu

Sitaxentan (úroveň dôkazu B)

- selektívny antagonista receptora endotelínu A.

  1. i) Inhibítory 5-fosfodiesterázy - Sildenafil (odporúčaná úroveň I, úroveň dôkazu A)

- dávky medzi 25 - 100 mg 3-krát/deň

- vedľajšie účinky: bolesť hlavy, návaly horúčavy, hnačky, dyspepsia, upchatie nosa

U pacientov refraktérnych na vyššie uvedené sa odporúča predsieňová septostómia alebo transplantácia pľúc.

Vzhľadom na relatívne málo štúdií RCT a ťažkosti s ich uskutočňovaním nie je preukázaný účinok niektorých liekov, pretože sú na zozname problémov, ktoré je potrebné v blízkej budúcnosti vyriešiť. Napríklad sartany pre Raynaudov fenomén, steroidy, cyklosporín A, mykofenolátmofetil, azatioprín, transplantácia autológnych kmeňových buniek pre sklerodermiu všeobecne, sú všeobecne na programe demonštrácie účinnosti. Sú uvedené na zozname problémov, ktoré čakajú na odpoveď v blízkej budúcnosti.

Vzhľadom na heterogenitu tohto ochorenia, zložitosť diagnostického hodnotenia a širokú škálu terapeutických možností sa odborníci domnievajú, že sa dôrazne odporúča odporúčanie k službe so skúsenosťami s liečením sklerodermie.

Inhibítory kalciového kanála (nifedipín, nikardipín)