Srdcové glykozidy - biológia

Kedy Srdcové glykozidy alebo lepšie srdcové glykozidy Toto popisuje skupinu aktívnych látok, ktoré sú schopné vyvinúť účinok na srdce, ktorý zvyšuje vplyv (pozitívny inotropný) a znižuje srdcovú frekvenciu (bradykardia). Chemicky sú tieto účinné látky charakterizované skutočnosťou, že obsahujú tri prirodzene sa vyskytujúce deoxy cukry, ktoré sú glykozidicky viazané na steroidný derivát (alebo deriváty gonánu). Klinický význam majú dnes iba digoxín a digitoxín. Srdcové glykozidy sa často nazývajú jednoducho digitalis na základe náprstku, ktorý tieto látky obsahuje.

srdcové

Chemické vlastnosti

Tieto steroidné glykozidy pozostávajú z aglykónu, napríklad digitoxigenínu (zo steroidného hlavného reťazca a nenasýteného laktónového kruhu), ktorý je glykozidicky viazaný na jeden až štyri deoxy cukry, napríklad digitoxóza. Päťčlenný laktónový kruh (γ-laktón) sa nazýva kardenolid a šesťčlenný laktónový kruh (δ-laktón) sa nazýva bufadienolid. Tiež sa im hovorí kardiotonické steroidy. Polarita deoxysacharov určuje rozpustnosť srdcových glykozidov vo vode alebo v tukoch, čo má pri perorálnom podaní značný vplyv na absorpciu. Pretože digoxín má ďalšiu skupinu OH, je jeho polarita vyššia ako polarita digitoxínu. Digoxín sa preto v čreve vstrebáva horšie ako digitoxín. Táto horšia resorpcia je vyvážená rýchlejším vylučovaním obličkami, čo znamená lepšiu ovládateľnosť. V prípade renálnej insuficiencie je potrebné upraviť dávkovanie digoxínu, čo pri digitoxíne zase nie je potrebné. U starších pacientov s neistou funkciou obličiek je preto preferovaný digitoxín napriek jeho zlej ovládateľnosti.

Prirodzený výskyt

Je známych asi 200 srdcových glykozidov (tzv. Kardenolidov). Nájdete ich u rôznych druhov rastlín, ale aj u niektorých stavovcov (hady, žaby).

rastlín, ktoré obsahujú srdcové glykozidy, sú napríklad:

Pod menom Digitalisové glykozidy V medicíne a farmácii sú srdcové glykozidy vlneného náprstku (Digitalis lanata) a červený náprstok (Digitalis purpurea), ktoré majú vplyv na činnosť srdca. Patria sem lanatosid A - E, Digitoxín, Digoxín, Gitoxín a Purpureaglykozid A a B. Digitoxín (z Digitalis purpurea) a digoxín (z Digitalis lanata).

Živočíšne druhy, ktoré produkujú srdcové glykozidy:
Srdcové glykozidy sa vyskytujú ako takzvané bufadienolidy (napr. Bufalin, Marinobufagenin, Proscillaridin) v koži niektorých druhov ropuchy ako obranný jed. Rovnako ako strofantíny sa používali ako šípové jedy.

Na základe známej steroidnej štruktúry srdcových glykozidov sa predpokladalo, že ľudské telo si tieto látky dokáže vyrobiť samo. Za posledných pár rokov bolo izolovaných najmenej šesť takýchto látok, z ktorých väčšina sa produkuje v nadobličkách. Zdá sa, že niektoré z týchto steroidných hormónov sa podieľajú na regulácii krvného tlaku. Známe izolované endogénne srdcové glykozidy sú:

  • 11β-hydroxyizomér ouabainu (Hamlyn 1991/2003)
  • 19-norbufalin
  • Marinobufagenín
  • Inhibítor podobný proscillaridínu
  • Inhibítor podobný digoxínu

účinok

Glykozidy digitalisu spôsobujú, že srdce zvyšuje kontrakčnú silu (pozitívnu inotropnú), znižuje frekvenciu úderov (negatívnu chronotropnú), spomaľuje alebo sťažuje vedenie excitácie (negatívnu dromotropnú) a znížením prahu stimulácie podporuje vytváranie vzrušenia (pozitívne kúpeľmotropické). Môžu sa preto použiť na liečbu srdcového zlyhania alebo supraventrikulárnej tachykardie, najmä tachykardiálnej fibrilácie predsiení. Pozitívny kúpeľmotropický (zrýchlenie tvorby excitácie) účinku digitalisových glykozidov má však nevýhodný účinok, ktorý môže v prípade predávkovania viesť k srdcovým arytmiám a komorovej fibrilácii.

Inhibíciou sodno-draselno-ATPázy, membránovo viazaného aktívneho transportéra, sa zvyšuje intracelulárna koncentrácia sodíka. Koncentruje sa intra- a extracelulárna koncentrácia sodíka, ktorá odstraňuje koncentračný gradient potrebný na transport vápnika z bunky z výmenníka sodíka a vápnika. Vápnik stále viac zostáva v bunke a zvyšuje kontraktilitu.

Pretože však bunky srdcového svalu osoby so srdcovým zlyhaním obsahujú príliš veľa vápniku („preťaženie vápnikom“, ktoré vedie k zníženiu kontraktility), bolo donedávna nepochopiteľným paradoxom, prečo ďalšie zvyšovanie bunkového obsahu vápnika môže viesť k zvýšeniu kontraktility.

Možná vysvetľujúca hypotéza: Izoformy α2 a α3 sodno-draselných púmp sú lokalizované spolu s výmenníkmi sodíka a vápnika priamo nad predhorím ukladania vápniku do bunky (sarkoplazmatické retikulum). Táto funkčná jednotka sa nazýva plazmový mosom. Výsledkom je, že lokálna koncentrácia sodíka alebo vápnika sa môže zvýšiť iba inhibíciou relatívne malého množstva sodíka a draslíka pomocou srdcových glykozidov, čo stimuluje sarkoplazmatické retikulum k uvoľňovaniu významne väčšieho množstva vápnika do kontraktilných proteínov (napríklad pri každom srdcovom rytme). bez toho, aby sa významne zmenila celková koncentrácia sodíka a vápnika v bunke. Pravdepodobnejšie to bude regulované α1 izoformou sodno-draselnej pumpy. Plazmatické mosómy už boli demonštrované pre nervové bunky a bunky arteriálnych svalov (Blaustein a kol. 2002 a 1998) a sú pravdepodobne tiež prítomné v bunkách kostrového a srdcového svalu (He a kol. 2001, James a kol. 1999).

Hlavní autori neboli informovaní. Prosím, oznámte im to.

Nízke, t. J. Fyziologické, koncentrácie g-strofantínu vedú k opaku zatiaľ jediného uznávaného mechanizmu účinku, t. J. K stimulácii sodno-draselnej pumpy (približne 50 štúdií, napríklad Gao et al. 2002 [1] alebo Balzan et al. 2007 [2]) s výsledným znížením bunkového obsahu sodíka a vápnika. To môže viesť k negatívnemu inotropnému účinku ako pri nitroprípravku (Belz et al. 1984, na ľudí zdravých pre srdce [3]), alebo tiež k pozitívnemu inotropnému účinku (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, na pacientov so srdcom [4]) (pravdepodobne v závislosti od počiatočnej situácie koncentrácie vápniku v bunkách srdcového svalu).

K-strophanthin môže tiež stimulovať pumpu Na-K (Repke 1963, Giunta et al. 1985 [5]. Digoxín to však nedokáže (Balzan et al. 2007 [2]). To vysvetľuje napríklad protichodné účinky strophanthinu a digoxín pri angíne pectoris, kde strofantín má pozitívny vplyv na EKG a frekvenciu záchvatov (vrátane Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek & Reisner 1973 [7]), je známe, že digoxín je negatívny (vrátane Kubicek & Reisner 1973 [8]).

Srdcové glykozidy majú ďalší vplyv na centrálny nervový systém: stimulujú sa centrálne jadrá nervu vagus a senzibilizuje sa baroreflex v mozgovom kmeni [9]. To vysvetľuje negatívne chronotropné a dromotropné účinky srdcových glykozidov. Tieto účinky sa už vyskytujú v príliš nízkych koncentráciách, aby mohli mať vplyv na sodíkovo-draselnú pumpu.

Srdcové glykozidy sa často podávajú v kombinácii s ACE inhibítormi a/alebo betablokátormi a/alebo diuretikami.

Farmakokinetika

Digoxín aj digitoxín sa môžu užívať ako tablety. Pri digoxíne sa vylučovanie uskutočňuje obličkami s polčasom 1,5 dňa, digitoxínom obličkami a žlčou, pričom obnovenie v čreve (enterohepatálna cirkulácia) vedie k polčasu 7 dní. Digoxín sa preto zvyčajne uprednostňuje z hľadiska jeho potenciálnej toxicity. Digoxín sa nesmie používať pri obličkovej nedostatočnosti, zatiaľ čo digitoxín je kontraindikovaný iba pri kombinovanej nedostatočnosti pečene a obličiek.

Strofantín sa podáva intravenózne kvôli jeho slabej absorpcii, ale v súčasnosti nemá klinický/terapeutický význam. Vylučuje sa tiež obličkami.

Dlhé polčasy znamenajú, že na nasýtenie je potrebná počiatočná dávka, ktorá je vyššia ako následná denná udržiavacia dávka.


Pretože sila srdcových glykozidov môže byť ovplyvnená mnohými liečivami, ako aj kolísajúcimi koncentráciami elektrolytov a navyše majú iba úzky terapeutický rozsah, mali by sa používať v jednotlivých dávkach s dôkladným monitorovaním hladiny v krvi. Týka sa to najmä digitalisových glykozidov (digoxín, digitoxín), kde sa terapeutické a toxické oblasti môžu niekedy dokonca prekrývať.

V minulosti sa na stanovenie množstva srdcových glykozidov, ktoré boli odvodené z toxického účinku na morčatá, používali takzvané jednotky morčaťa MSE.

Po desaťročiach používania v medicíne pri liečbe slabého „starobného srdca“ (srdcového zlyhania) sa srdcové glykozidy čoraz viac dostávajú do úzadia, pretože sa preukázalo, že môžu mať priaznivý vplyv iba na príznaky; vplyv na úmrtnosť nebol preukázaný. (Štúdia DIG a RADIANCE)

Intoxikácia

Predávkovanie sa zvyčajne prejavuje srdcovými arytmiami (70%); sú to väčšinou komorové. Ďalej sa môžu vyskytnúť poruchy videnia, zvyčajne žltozelené videnie, ale aj gastrointestinálne vedľajšie účinky (nauzea, vracanie).

Intoxikácia sa lieči kauzálne inhibíciou ďalšieho absorpcie výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia, ako aj prerušením entero-hepatálneho obehu kolestyramínom, aby sa zvýšilo vylučovanie digitoxínu. Existuje tiež možnosť podať digitalisové antidotum, fragment protilátky Fab z oviec, ktorý je zameraný proti digoxínu. Táto protilátka je schopná viazať a inaktivovať voľný glykozid. Pretože sa jedná o bielkovinu, ktorá je telu cudzia, pri používaní tohto antidota existuje riziko vyvolania alergických reakcií až po anafylaktický šok, a preto by sa mala tolerancia pred podaním skontrolovať pomocou intrakutánneho a spojovkového testu.

Ďalšia liečba intoxikácie je symptomatická. Poruchy elektrolytov a srdcové arytmie by mali byť predovšetkým vyvážené.