Stabilný, ale nekompatibilný

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

• DAZ.online
• DAZ/AZ
• DAZ 37/2018
• Stabilný, ale nekompatibilný.

Lieky a terapia

Prečo by sa malo Nemecko pripraviť na upravený Euthyrox ®

Čo sa však stane, ak výrobca zmení zloženie svojho prípravku: Nie je to tiež nechcená zmena? To je otázka, ktorú si budú musieť používatelia prípravku Euthyrox ® v Nemecku čoskoro položiť, hneď ako bude udelený súhlas s novým zložením.

Stabilný, presný a bez laktózy

Francúzsky schvaľovací orgán ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) sa dostal do pohybu v roku 2012, keď požiadal výrobcu Merck, aby spresnil špecifikácie účinnosti pre svoj výrobok Lévothyrox ®. Malo by sa zabezpečiť, aby výrobok mal obsah levotyroxínu 95 až 105% počas celej doby použiteľnosti a medzi jednotlivými vyrobenými šaržami. Predtým bolo možné, aby obsah kolísal maximálne 5% smerom nahor a nadol - to však bolo nevyhnutné iba v čase vydania dávky. Dolná hranica 90% by sa mohla dosiahnuť do konca funkčného obdobia. Nové požiadavky sa preto týkajú iba podmienok počas skladovania. Ale toto je presne miesto, kde predchádzajúca formulácia dosahuje svoje hranice: Z dôvodu galenických problémov nie je možné dosiahnuť vyššiu presnosť. Spoločnosť Merck potom pracovala na inom recepte. Tri roky po podaní patentovej prihlášky bol vo Francúzsku v marci 2017 uvedený „nový Lévothyrox®“.

S výnimkou nového dizajnu obalu podľa spoločnosti Merck zostalo všetko po starom: zloženie, aktívna zložka (levotyroxín sodný) a vzhľad tabliet sú rovnaké. V pomocných látkach došlo iba k dvom zmenám: Namiesto monohydrátu laktózy obsahuje prípravok teraz manitol a bezvodú kyselinu citrónovú. Bioekvivalencia týchto dvoch formulácií bola dokázaná v štúdii založenej na odporúčaniach Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) (pozri rámček „Štúdia bioekvivalencie“).

Štúdia bioekvivalencie

Bioekvivalencia dvoch formulácií Lévothyrox® sa kontrolovala v otvorenej, randomizovanej, dvojperiodickej, dvojsekvenčnej, štúdii s jednou dávkou v skríženom prevedení. Kritériá zaradenia boli: vek od 18 do 50 rokov, BMI 18,5 až 29,9 kg/m², nefajčiari, hodnoty T4, T3 a TSH v normálnom rozmedzí. Randomizovaných bolo 216 zdravých jedincov, z ktorých 204 štúdiu dokončilo. Testované osoby dostali obidve formulácie v jednej dávke 600 ug L-tyroxínu. Medzi dávkami prebehla vymývacia fáza najmenej 35 až maximálne 38 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom bola bioekvivalencia novej a starej formulácie, meraná pomocou oblasti farmakokinetických parametrov pod krivkou (plocha pod krivkou, AUC0-72 h) a maximálnej dosiahnutej plazmatickej hladiny (Cmax) T4). Výsledkom bolo, že priemerné hodnoty geometrického najmenšieho štvorca v porovnaní s počiatočnou hodnotou pre AUC0 - 72 h boli 99,3% (90% interval spoľahlivosti [CI]: 95,6 až 103,2) a pre Cmax 101,7% (90%) % CI: 98,8 až 104,6). Pretože 90% interval spoľahlivosti bol v rámci preddefinovaných limitov 0,9 až 1,11, bioekvivalencia sa považuje za preukázanú.

zdroj

Gottwald-Hostalek U a kol. Nové zloženie levotyroxínu spĺňajúce 95 - 105% špecifikáciu počas celej doby použiteľnosti: výsledky z dvoch farmakokinetických štúdií. Curr Med Res Opin 2017; 33 (2): 169-174

Francúzski lekári a lekárnici boli o zmene informovaní v dvojstranovom liste z 27. februára 2017. Žiada sa vás, aby ste zmenu vykonali čo najrýchlejšie, aby tieto dve formulácie existovali vedľa seba iba na krátky čas. Pacienti by mali byť upozornení na zmenenú farbu obalu a blistra, aby nedošlo k zámene. Monitorovanie počas prechodu sa odporúčalo rizikovým pacientom: deťom, starším ľuďom a pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami alebo s rakovinou štítnej žľazy by sa mali hladiny TSH kontrolovať o šesť až osem týždňov neskôr a u tehotných žien o štyri týždne neskôr.

Francúzsky rozruch

V čase zmeny receptúry mal Lévothyrox ® vo Francúzsku trhový podiel okolo 99%. Asi tri milióny pacientov, z ktorých 80% boli ženy, boli zmenou ovplyvnené. Francúzske orgány dostali prvé správy o nepriaznivých účinkoch v súvislosti s novou formuláciou krátko po uvedení na trh. Od júna ich bolo priemerne 20 až 50 za deň, s vrcholom viac ako 1 000 správ 23. a 24. augusta. V novembri 2017 už bolo viac ako 17 000 oficiálnych správ. Hlavnými sťažnosťami boli príznaky spojené s nadmerne aktívnou a nedostatočnou činnosťou štítnej žľazy, vrátane únavy, gastrointestinálnych ťažkostí ako zápcha a hnačka, zmeny hmotnosti, strata vlasov, potenie, rýchly tlkot srdca, poruchy spánku, búšenie srdca a návaly horúčavy.

Početné združenia štítnej žľazy, združenia pacientov a svojpomocné skupiny zazneli poplachom a pustili sa do sociálnych sietí. V online petícii tí, ktorých sa to týka, požadujú, aby bol liek Lévothyrox ® prevedený späť na staré zloženie. Doteraz bolo zhromaždených viac ako 320 000 podpisov. Záujem médií vzbudil záujem a malá zmena receptu sa zmenila na veľký príbeh. Tlak verejnosti nakoniec prinútil francúzsku ministerku zdravotníctva Agnès Buzyn konať: 15. septembra 2017 spoločnosť Merck požiadala spoločnosť Merck o opätovné zavedenie pôvodnej formulácie do 15 dní - ale iba ako dočasné riešenie pre pacientov, u ktorých sa pri prechode na novú formuláciu prejavia dlhotrvajúce vedľajšie účinky. utrpeli, a to iba do konca roka 2018. Dôsledok: Pacienti sa začali zásobovať starým liekom Lévothyrox ®. Lekárne hlásili obrovský nárast receptov a výrazné prekážky v zásobovaní.

Mnoho samozvaných „obetí štítnej žľazy“ dodnes nie je ochotných prijať konečný koniec starého lieku Lévothyrox ®. Hovoria o „vážnej zdravotnej kríze“, kritizujú nedostatočné informácie poskytované lekármi a pacientmi („Tvrdilo sa, že sa neočakávajú žiadne vedľajšie účinky“) a obviňujú francúzske orgány z nečinnosti. Na spoločnosť Merck bolo podaných niekoľko tisíc občianskych súdnych sporov. Marseillská prokuratúra začala vyšetrovanie vo veci obvinení z vážneho podvodu, ublíženia na zdraví a ohrozenia verejného zdravia.

V záujme pacienta

Výrobca Merck bol týmto vývojom prekvapený. Sami ste sa z médií dozvedeli, že prebieha predbežné vyšetrovanie. V rámci toho sa 3. októbra 2017 uskutočnila prehliadka ústredia v Lyone, ktorá vyvolala v médiách veľký rozruch. Spoločnosť sa tiež dozvedela od tretích strán o nárokoch na náhradu škody, ktoré majú údajne predstavovať 10 000 eur na pacienta. Chceli len to najlepšie: cieľom bolo dosiahnuť väčšiu stabilitu a znížiť fluktuácie obsahu účinných látok v priebehu času. „Zmeny formulácie nemajú žiadny vplyv na účinnosť ani bezpečnostný profil levotyroxínu, pretože účinná látka zostáva rovnaká.“ Merck zdôrazňuje, že prechod na novú formuláciu Lévothyrox® prebehol hladko u veľkej väčšiny z približne troch miliónov francúzskych pacientov. Neboli hlásené žiadne nové vedľajšie účinky, iba príznaky zodpovedajúce symptómom starej formulácie. Spoločnosť Merck všeobecne odporúča pacientom, aby neprerušovali liečbu novou formuláciou bez lekárskej pomoci a aby v prípade neočakávaných vedľajších účinkov okamžite hovorili so svojím lekárom.

Déjà-vu: Eltroxin® 2007

Veľký počet hlásených nežiaducich účinkov v súvislosti s novou formuláciou lieku Lévothyrox® prinútil Francúzsku agentúru pre lieky ANSM, aby tento problém zobrala vážne. Odvtedy sa vynaložilo úsilie na objasnenie a transparentnosť, systematickú prácu na tom, čo sa stalo vo správach o farmakovigilancii, zriadenie bezplatnej telefónnej horúcej linky na tento účel, uskutočnenie epidemiologických štúdií o zmene a postupovanie podľa jednotlivých krokov na webovej stránke ANSM. Boli tu tiež zverejnené výsledky štúdie bioekvivalencie týchto dvoch receptov: ako súbory PDF fotokópií, ktoré svedčia o veľkej naliehavosti.

Nové a staré zloženie

Vo Francúzsku sa zmenilo zloženie lieku Lévothyrox ®:

starý: kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, želatína, stearan horečnatý, monohydrát laktózy

nové: kukuričný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, želatína, stearan horečnatý, bezvodá kyselina citrónová, manitol

Aj v Nemecku odporúčal Spolkový ústav pre lieky a lekárske prístroje (BfArM) schválenie novej formulácie Euthyroxu ®. Očakáva sa, že tu bude uvedený na trh v prvej polovici roku 2019.

„Európska kampaň“ sa práve začala

Zdá sa, že BfArM chce urobiť oveľa lepšie ako francúzske úrady: „V súčasných konaniach sa veľmi starostlivo zohľadňujú skúsenosti z Francúzska. V Nemecku sa preto po ukončení procedúry plánuje komplexná viacúrovňová komunikácia s lekármi, lekárnikmi, organizáciami pacientov a pacientmi. Naším cieľom je poskytnúť všetkým zúčastneným stranám čo najlepšie informácie pred a po zavedení novej formulácie, a tak minimalizovať možné riziká a neistoty. “

Faktom je: Zmena prípravku je tiež v prípade, že nová formulácia Euthyroxu® nie je tolerovaná, a to v zmysle zoznamu vylúčených látok.. G-BA o tom nechce nič vedieť a odvoláva sa na licenčný úrad a farmaceutickú spoločnosť. Iba viete, že sa plánuje vopred informovať lekárov aj lekárnikov o zmene zloženia lieku - tieto informácie potom musia byť zohľadnené, keď ich lekár predpíše. |

Berg JA a kol. Štúdia u normálnych ľudských dobrovoľníkov na porovnanie rýchlosti a rozsahu absorpcie levotyroxínu zo liekov Synthroid® a Levoxine®. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1135-1140

Faasse K a kol. Tyroxín: anatómia zdravotného problému. BMJ 2009; 339: b5613

Francúzsko: Pacienti vyhrávajú boj o hormóny štítnej žľazy. Online správa od Deutsches Ärzteblatt z 2. októbra 2017, www.aerzteblatt.de/nachrichten/80638/Frankreich-Patienten-siegen-im-Streit-um-Schilddruesenhormone

Informácie od Národnej agentúry pre liečenie a výrobu liekov na zmenu receptúry levotyroxínu, http://ansm.sante.fr

Korešpondencia so spoločnosťou Merck 13. apríla 2018, s Federálnym ústavom pre lieky a zdravotnícke pomôcky (BfArM) 18. júna 2018 a so Spolkovým spoločným výborom (G-BA) 29. mája 2018

Spoločnosť Merck dostala odporúčanie na schválenie novej formulácie Euthyroxu ® v 21 krajinách EÚ. Tlačová správa spoločnosti Merck 26. júla 2018

Une Association de Pacienti sème le doute sur la composition du Levothyrox nouvelle formule. Online vydanie časopisu Journal International de Médecine od 14. júna 2018, www.jim.fr/infirmier/e-docs/une_association_de_patients_seme_le_doute_sur_la_composition_du_levothyrox_nouvelle_formule__172256/document_actu_pro.phtml

Autor

Dipl. Pharm. Rika Rausch vyštudoval farmáciu na univerzite v Greifswalde a po získaní preukazu lekárskej praxe sa počas práce špecializoval na žurnalistiku. Po troch rokoch ako redaktorka Lekárskeho mesačníka pre farmaceutov (MMP) u nemeckého farmaceuta Verlag prešla v roku 2016 do redakčného tímu DAZ. Vo verejnej lekárni pracuje od roku 2017 a pravidelne píše články do sekcie „Lieky a terapia“.

---