Staré drogy, nové použitie

Staré lieky, nové indikácie

Prvýkrát zverejnené: 4. apríla 2018

použitie

Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA

DVA: 10.26416/FARM.180.1.2018.1560

Abstrakt

Rýchly vývoj patológií spolu s potrebou nájsť riešenie v relatívne krátkom čase nasmerovali výskum na čoraz rozmanitejšie metódy. Použitie známeho liečiva na inú terapeutickú indikáciu je metóda, ktorá má mnoho výhod. Použitie molekuly, o ktorej sú už údaje k dispozícii, je oveľa jednoduchšie v porovnaní s vývojom novej molekuly od nuly. Náklady na materiálne zdroje sú nižšie a súlad pacienta a lekára so známym liekom používaným na novú indikáciu je podstatne vyšší ako súlad s používaním nového lieku.

Zhrnutie

Rýchly vývoj patológií v kombinácii s potrebou nájsť riešenia v relatívne krátkom čase viedli k výskumu čoraz rozmanitejších metód. Štúdie „opätovného použitia“, tj nájdenie ďalšej terapeutickej indikácie pre už známu látku, sú takouto metódou so zjavnými výhodami: použitie molekuly, o ktorej už existujú údaje, je oveľa jednoduchšie v porovnaní s vývojom novej molekuly od nuly; investície do materiálnych zdrojov sú nižšie a súlad pacientov, ale aj lekárov s liečbou známou látkou, sa v porovnaní s používaním nových látok podstatne zvyšuje.

Objav nových biologicky aktívnych molekúl je pomalý a nákladný proces, ktorý musí brať do úvahy obidva lieky, ktoré už existujú v terapii na začiatku štúdií, a čo najviac predvídať vývoj trhu v období nevyhnutnom pre vývoj nového lieku. Predpovede musia tiež zahŕňať všeobecný vývoj zdravotného stavu populácie, meraný frekvenciou chorôb vyjadrenou incidenciou a prevalenciou. Bežným príkladom je mikrobiálna rezistencia - čoraz viac bakteriálnych kmeňov sa stáva imunnými voči dostupnému terapeutickému arzenálu a lekárom môže dôjsť liečba. Zvyšujúce sa bezpečnostné normy vo farmaceutickom priemysle navyše spôsobujú, že niektoré lieky sú každoročne vyradené z používania, aj keď sa používajú už dlho. Neustále hodnotenie pomeru prínosu a rizika pomocou kumulatívnych liekopisných štúdií môže v budúcnosti viesť k opusteniu mnohých ďalších účinných látok. Analýza terapeutického arzenálu dostupného pre určitý stav často odhalí nedostatok vhodného riešenia. Nájsť nové molekulárne entity, ktoré ponúkajú riešenia, je, bohužiaľ, dlhý, ťažký a nákladný proces.

V tejto súvislosti, tak ako v mnohých iných oblastiach, sa čoraz viac objavuje myšlienka recyklácie ako riešenia na záchranu života. Princíp je jednoduchý: opätovné objavenie liekov používaných pri iných chorobách objavením nového použitia pri chorobách, pre ktoré neexistujú iné riešenia. Výhoda je zrejmá a pozostáva z mnohoročných klinických skúseností a mnohých údajov, ktoré majú vedci k dispozícii, v porovnaní s vývojom novej molekuly od nuly. Nie zriedka sa predtým opustené látky vracajú k liečbe úplne inými spôsobmi liečby, ako pre ktoré boli pôvodne určené.

Udalosť pretavená do rozvojovej stratégie

Takto otvorenou látkou je talidomid, uvedený na trh v roku 1957 pod menom Contergan, s indikáciou na nespavosť, potom ako antidepresívum, a indikáciou, pre ktorú bol negatívne označený, bol antiemetikum. Predávaný ako OTC v západnom Nemecku spôsobil viac ako 5 000 prípadov malformácií končatín u detí, ktoré sa v tom čase narodili. Súvislosť medzi používaním talidomidu na liečbu nevoľnosti počas tehotenstva a teratogénnymi účinkami urobila Frances Oldham Kelsey, ktorá odmietla schváliť liek v USA, pretože mala pochybnosti o jeho bezpečnosti. Napriek čiernej škvrne, ktorú vo svojej farmaceutickej histórii zanechala, táto látka významne ovplyvnila výskum z legislatívneho hľadiska a zaviedla oveľa prísnejšie protokoly o testovaní látok vrátane teratogénnych účinkov.

Prípad talidomidu bol v mnohých ohľadoch zvláštny, je však isté, že zmenil pohľad vedcov na arzenál už existujúcich látok. Štúdie „opätovného použitia“, tj nájdenie ďalšej terapeutickej indikácie pre už známu látku, upútali pozornosť farmaceutických spoločností, ktoré sa rozšírili na látky, ktoré sa už používajú. Možno pozorovať dva štýly výskumu: jeden sa zameriaval na terapeutický cieľ, druhý na látku, nakoniec sa výsledky pretínajú. Môžeme sem pridať tretiu kategóriu, keď sa nová indikácia odhalí náhodou. História nám nie zriedka ukazuje, že táto forma výskumu môže priniesť viac výhod ako zložité a prepracované štúdie.

I. Štúdie zamerané na choroby

I.1. Tropické choroby

Stratégia opätovného nasadenia sa široko osvedčuje u mnohých tropických chorôb, ktoré často nemajú etiologické ošetrenie, čo je dôležitým dôvodom tohto výberu ekonomický. Pretože sa tieto choroby vyskytujú hlavne v chudobných krajinách, farmaceutické spoločnosti majú malý záujem na vývoji terapeutických riešení pre túto kategóriu stavov.

I.1.a. Horúčka dengue

I.1.b. malária

Infekčné tropické ochorenie prenášané komárom Anopheles, malária postihuje krajiny v tropických a subtropických oblastiach. V roku 2016 sa odhadovalo na 216 miliónov prípadov malárie s približne 500 000 úmrtiami (4). Pretože proti tejto chorobe zatiaľ neexistuje očkovacia látka a pre už použité lieky, ako je artemisinín alebo hydroxychlorochín, sa u parazitov vyvinula rezistencia, je preto potrebné nájsť ďalšie látky. Liečba malárie bola pre výskumníkov vždy problémom, s obmedzenými riešeniami, často neúčinnými alebo ťažko znášateľnými pre pacientov. Niet divu, že v tomto prípade sa intenzívne študuje stratégia obnovy. Antibiotiká ako doxycyklín, tetracyklín alebo klindamycín boli teda identifikované a používajú sa pri liečbe malárie spojenej s rýchlo pôsobiacim antimalarikom. V širokej skupine protinádorových liekov boli identifikované ďalšie riešenia a očakáva sa, že klinické skúšky potvrdia očakávania.

I.1.c. Spavá choroba

Africká trypanosomiáza - alebo porucha spánku - je ďalšie vektorom prenášané parazitárne ochorenie, ktoré má obmedzené terapeutické riešenia. Je to spôsobené parazitom druhu Trypanosoma brucei a ročne postihuje asi 50 000 ľudí. Aj keď sa vektory vyskytujú výlučne v Afrike, európska populácia je ohrozená počas exotických ciest a dovoleniek na africkom kontinente. Eflornitín bol pôvodne vyvinutý ako protinádorový prostriedok a prešiel dvoma procesmi opakovaného použitia: prvýkrát sa osvedčil pri liečbe hirzutizmu a druhýkrát pri chorobe spánku (5) .

I.2. rakovina

Ak sa pozrieme na relatívne veľký počet účinných látok schválených a klinicky používaných na rakovinu, mohli by sme dospieť k záveru, že táto choroba má vhodný terapeutický arzenál. Realita je bohužiaľ úplne iná. Je to tak preto, lebo väčšina protinádorových liekov je spojená s veľmi širokou škálou vedľajších účinkov a po druhé preto, že to, čo bežne nazývame rakovina, je pôsobivé množstvo veľmi rozmanitých chorôb, morfologicky, tkanivových, bunkových a molekulárnych. V mnohých prípadoch je užitočnosť protirakovinového liečiva obmedzená iba na niekoľko typov nádorov.

V tejto situácii sú ekonomické hľadiská úplne odlišné od tropických chorôb. Šírenie tejto patológie neberie do úvahy vek, spoločenské postavenie, ekonomiku ani geografické umiestnenie. V súčasnosti je to jedna z hlavných príčin smrti na svete, pričom približne 16% svetovej populácie zomiera na rakovinu (6). Výsledkom je, že farmaceutické spoločnosti sa uchýlia k akejkoľvek možnej metóde hľadania efektívnych riešení. Nespočetné množstvo látok bolo testovaných na protirakovinový účinok.

Jedným z prvých úspešných príkladov stratégie opätovného nasadenia rakoviny bol aminoglutetimid. Zhodou okolností alebo nie, aminoglutetimid je štrukturálne podobný thalidomidu a začiatkom 60. rokov sa používal ako antikonvulzívum. V roku 1966 bolo hlásených veľa prípadov adrenálnej nedostatočnosti, ktoré viedli k jej ukončeniu liečby, nie však na dlho. V roku 1967 sa zistilo, že inhibuje aromatázu, enzým, ktorý sa podieľa na syntéze estrogénových hormónov. Vracia sa tak na kliniku, ale ako protinádorový prostriedok pri hormonálne závislých rakovinách prsníka a pri liečbe hyperkorticizmu.

Začiatkom 60. rokov lekári liečili disulfiram pacientkou s rakovinou prsníka s kostnými metastázami, aby ju odradili od pitia alkoholu. Na prekvapenie všetkých sa ukázalo, že disulfiram je silný protinádorový prostriedok. Bohužiaľ, od testov sa upustilo, avšak po lepšom pochopení mechanizmu účinku sa nedávno obnovil klinický výskum.

Štúdie tohto typu pokračujú a priaznivé účinky pri prevencii rakoviny tiež preukázali selektívne modulátory estrogénových receptorov - tamoxifén, ktoré sa pôvodne zaviedli ako liečivo plodnosti. Od roku 1998 je schválený ako liek proti opakovaniu rakoviny prsníka. Štrukturálny analóg, raloxifén, bol zavedený do liečby osteoporózy a v roku 2007 bol schválený na prevenciu rakoviny prsníka u žien po menopauze. Aspirín má tiež preventívne účinky na rakovinu, zápalový proces je spojený s rakovinou, ako je kolorektálny karcinóm, pažerák, žalúdok, žlčové cesty alebo prsník. Z pozorovacích štúdií vyplynulo, že pravidelné užívanie aspirínu znižuje výskyt týchto druhov rakoviny.

Pokiaľ ide o štúdie na objav nových liekov na liečbu rakoviny, zoznam sa neustále rozširuje, a to priamo úmerne s objemom výskumu.

Z tried testovaných liekov uvádzame: antipsychotiká (chlórpromazín inhibuje rast nádorov pri rakovine pečene, glióm, melanóm a leukémia), antimikrobiálne látky (deriváty artemizínu, mebendazol, intrakonazol), antivirotiká (ritonavir a ďalšie) zvýšený antineoplastický účinok), NSAID (štúdie in vitro preukázali, že ibuprofén, naproxén a diklofenak pôsobia ako induktory apoptózy a znižujú množenie buniek) ‌ (7), statíny (inhibícia HMG-CoA reduktázy by mala dôsledky na rakovinu prostaty a leukémiu), ale aj metotrexát používaný pri akútnej leukémii by mohol rozšíriť jeho použitie pri rakovine prsníka, Hodgkinovom lymfóme a osteosarkóm (8) .

I.3. Neurodegeneratívne choroby

Neurodegeneratívne choroby sú charakterizované progresívnou neuronálnou dysfunkciou sprevádzanou rôznymi funkčnými poruchami, pričom sú ovplyvňované v rôznom pomere kognitívne schopnosti, pamäť, osobnosť alebo schopnosť pohybu a koordinácie. Najbežnejším neurodegeneratívnym ochorením je Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba. Aj keď mnohé pokroky zlepšili kvalitu života pacientov, existuje len veľmi málo terapeutických riešení na zastavenie vývoja deštrukcie neurónov.

Nilotinib je selektívny inhibítor tyrozínkinázy Bcr-Abl, navrhnutý a používaný na liečbu chronickej myeloidnej leukémie. Nedávno sa zistilo, že v malých dávkach je schopný zastaviť rozvoj Parkinsonovej choroby a zmierniť jej príznaky. Droga sa klinicky skúma aj pri iných neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova demencia a amylotrofická skleróza.

Minocyklín, tetracyklické antibiotikum podobné doxycyklínu, preukázalo neuroprotektívne účinky a inhibovalo myogliálnu aktiváciu pri Alzheimerovej chorobe. Kyselina valproová, ktorá sa pôvodne používala ako antiepileptikum, rozšírila svoje použitie pri bipolárnych poruchách, pri liečbe neuropatickej bolesti a v poslednej dobe pri Alzheimerovej chorobe, a to inhibíciou produkcie prozápalových cytokínov. Ukázalo sa, že pri liečbe Alzheimerovej choroby je užitočných množstvo antihypertenzívnych liekov, najsľubnejšie sú β-blokátory karvedilol a blokátory kalciových kanálov, nilvadipín.

II. Štúdie zamerané na lieky - prípad metformínu

Inzulínová rezistencia zistená pri cukrovke typu 2 sa vyskytuje aj pri syndróme polycystických vaječníkov, pričom klinický obraz je ukončený anovuláciou, neplodnosťou, hyperandrogenizmom a klinickými prejavmi nepravidelných menštruačných cyklov, hirzutizmom a akné. Nesprávne použitie metformínu na liečbu syndrómu polycystických vaječníkov, ale tiež ako induktora ovulácie je podporované mnohými klinickými štúdiami, ktoré potvrdili jeho účinnosť (16) .

Epidemiologické štúdie na začiatku 20. storočia preukázali, že diabetickí pacienti liečení metformínom majú významné zníženie rizika rakoviny v porovnaní s pacientmi liečenými inými antidiabetikami (17). To bol začiatok intenzívneho predklinického a klinického výskumu dôsledkov metformínu na rakovinu. Účinky tohto lieku na onkologické ochorenia možno rozdeliť do dvoch kategórií: priame a nepriame účinky. Priame sú spôsobené aktiváciou 5'-adenozín-monofosfát-proteínkinázy (AMPK), enzýmu s dôležitou úlohou pri udržiavaní homeostázy bunkovej energie, a nepriame sú dôsledkom zníženia hladiny glukózy v krvi a inzulínu.

Užívanie metformínu u pacientov s diabetom s diagnostikovaným novotvarom bolo spojené s priaznivou odpoveďou na liečbu a zvýšeným prežitím pri rakovine hepatocelulárneho, kolorektálneho karcinómu, prostaty, HER2 +, pankreasu, pažeráka a konečníka (13) .

Zo všetkých týchto potenciálnych použití metformínu sa v súčasnosti kladie dôraz na účinky proti obezite a proti starnutiu (14), pričom vedci dúfajú, že odhalia elixír mladosti. Tento výskum potvrdzuje trend posledných rokov, prostredníctvom ktorého sa farmaceutické spoločnosti snažia vyvinúť nástroje na zlepšenie celkovej kvality života, nielen na liečbu rôznych chorôb.

III. Náhodné objavy

Iproniazid bol zavedený do liečby tuberkulózy ako alternatíva k izoniazidu, ktorý pôsobí ako inhibítor syntézy kyseliny mykolovej. V roku 1958 by sa stal prvým antidepresívom zavedeným do liečby inhibíciou degradácie biogénnych amínov pomocou MAO. Toto revolučné použitie je výsledkom omnoho zlepšenej nálady pacientov s tuberkulózou liečených týmto liekom v porovnaní s inými tuberkulostatikami.

Prvé prípady účinnosti propranololu pri liečbe infantilného hemangiómu boli hlásené v roku 2008. Propranolol sa podával dvom deťom na srdcové choroby. V týchto prípadoch ukázalo podanie tohto ß-blokátora viditeľnú regresiu hemangiómu (18) .

Infantilné hemangiómy sú najbežnejšie vaskulárne nádory zistené u detí. Ich výskyt je medzi 4% a 10%. Infantilný hemangióm je charakterizovaný fázou proliferácie, počas ktorej v prvých mesiacoch života prechádza rýchlym rastom, svojej maximálnej veľkosti často dosahuje vo veku deväť mesiacov. Po tejto fáze nasleduje fáza spontánnej involúcie, ktorá sa začína koncom prvého roku života dieťaťa a môže trvať až do veku 5 až 10 rokov (19). .

Patológia hemangiómov nie je jednoznačne objasnená. Štúdie ukazujú, že v proliferačnej fáze existuje nerovnováha angiogénnych faktorov, zvyšujúcich hodnoty vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora a matrixových metaloproteináz 2 a 9. V regresnej fáze tieto faktory klesajú, zatiaľ čo hodnoty antiangiogénnych faktorov vrátane tkanivových inhibítorov rastové metaloproteinázy z matrice (20) .

Väčšina hemangiómov je benígnych a zmizne bez potreby liečby liekmi. Existujú prípady, keď ich vzhľad môže ohroziť život dieťaťa alebo viesť k trvalému postihnutiu (znetvorenie, poškodenie vnútorných orgánov).

Existuje niekoľko hypotéz týkajúcich sa mechanizmu účinku propranololu na patológiu hemangiómu: vazokonstrikcia v kapilárach hemangiómu, inhibícia faktora VEGF-A ako rastového faktora, down-regulácia cytokínov s proangiogénnym účinkom MMP-2, MMP-9 a IL. -6 (18). V roku 2014 bol perorálny roztok propranololu (Hemangiol®) schválený EMA na základe európskeho postupu na liečbu hemangiómu (21) .

Nie náhodou, ale na základe pozorovania a súvislostí etiológie a mechanizmu účinku, je použitie metotrexátu pri liečbe mimomaternicových tehotenstiev. Metotrexát je chemoterapeutický antimetabolit, ktorý sa viaže na dihydrofolátreduktázu. Tento enzým sa podieľa na syntéze purínových nukleotidov, čím ovplyvňuje syntézu sinDNA a tým aj množenie buniek. Metotrexát sa používa na liečbu leukémií, lymfómov a karcinómov. Používa sa tiež na imunosupresívny účinok pri liečbe autoimunitných chorôb, psoriázy a reumatoidnej artritídy.

Hľadanie nových terapeutických riešení je čoraz väčšou výzvou v kontexte, v ktorom má vývoj chorôb a patogénov rýchlejšie tempo ako vývoj v oblasti objavenia liečebných postupov, ku ktorým pridávame prísne predpisy týkajúce sa vývoja lieku. Myšlienke opätovného použitia je venovaná osobitná pozornosť výskumníkov v tejto oblasti, pričom príklady uvedené v tomto dokumente sú iba malou časťou doteraz uskutočnených štúdií.

Nové, vedecky odôvodnené terapeutické indikácie pre už známu látku sú ľahšie akceptovateľné príslušnými orgánmi, ale najmä lekárskym svetom a pacientmi. Táto psychologická zložka dopĺňa zoznam výhod štúdia starých liekov pre nové použitie.