Syndróm imunitnej poruchy, polendokrinopatia, enteropatia (IPEX) zodpovedný za zdravie
Lekársky expert článku
Syndróm X-viazanej imunitnej poruchy, malabsorpcia a polyendokrinopatia (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy and enteropathy, X-Linked - IPEX) je zriedkavé závažné ochorenie. Prvýkrát to bolo opísané pred viac ako 20 rokmi vo veľkej rodine, kde sa odhalil odkaz sexu.
Patogenéza syndrómu imunitnej dysregulácie, polendokrinopatie a enteropatie súvisiaceho s X.
Ukázalo sa, že IPEX sa vyvíja v dôsledku poruchy bunkových funkcií CD4 +, ako je zvýšená aktivita T buniek a nadprodukcia cytokínov. Model IPEX je myš „Scurfy“ (sf). Toto ochorenie je viazané na X a je charakterizované kožnými léziami, oneskorením vývoja, progresívnou anémiou, trombocytopéniou, leukocytózou, lymfadenopatiou, hypogonadizmom, infekciami, hnačkami, gastrointestinálnym krvácaním, kachexiou a skorou smrťou. Keď imunologické štúdie odhalili zvýšenú aktivitu CD4 + buniek, ktoré hyperprodukujú cytokíny (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y a TNF-a). V roku 2001 boli u myší detegované myši génu f0хр3. Tento gén kóduje prasnicu bielkovinu, ktorá sa podieľa na regulácii genetickej transkripcie.
Gén f0xp3 zodpovedný za vývoj IPEX je mapovaný na Xp11.23-Xq13.3 blízko génu WASP. Je špecificky exprimovaný bežnými CD4 + CD25 + T bunkami. U pacientov s IPEX boli identifikované mutácie tohto génu.
Za normálnych okolností autoreaktívne T a B bunky prechádzajú elimináciou počas dozrievania. Spolu s pasívnymi mechanizmami vlastnej tolerancie sú do tohto procesu zapojené regulačné CD4 + T bunky (bunky), ktoré podporujú periférnu Tn supresiu potlačenia aktivácie a expanziu autoreaktívnych T-lymfocytov. Väčšina CD4 + Tr buniek formálne exprimuje CD25.
Gén f0xp3 kódujúci scurfínový proteín, ktorý inhibuje transkripciu, je výslovne exprimovaný na CD25 + CD4 + r bunkách v týmuse a na periférii. CD25 + CD4 + Tr bunky sú populáciou funkčných zrelých lymfocytov, ktoré rozpoznávajú širokú škálu „natívnych“ a „cudzích“ antigénov. Neprítomnosť Tr v týmuse vedie k rozvoju autoimunitných ochorení. Je dokázané, že CD25 + CD4 + T bunky v periférnej krvi exprimujú f0xp3 a môžu potlačiť aktiváciu a expanziu ďalších T. Aktivácia T + CD25-CD4 T buniek stimuláciou TCR indukuje expresiu f0xp3, bunky f0xp3 + T + CD25-CD4 majú aktivitu rovnakého potlačenia ako CD25 + CD4 + Tr Bunky CD25-Tr sa môžu po stimulácii antigénom stať CD25 +.
Príznaky X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polendokrinopatie a enteropatie
Hlavnými príznakmi syndrómu imunitnej dysregulácie viazaného na X a polyendokrinopatie sú enteropatia, edokrinopatia, enteropatia s negatívnou celiakiou, ekzémy, autoimunitná hemolytická anémia. Klinické prejavy sa zvyčajne vyvinú v perinatálnom období alebo v prvých mesiacoch života. Boli popísané ojedinelé prípady IPEX „neskorého nástupu“ (po prvom roku života a dokonca aj u dospelých).
Spravidla sú prvými príznakmi syndrómu imunitnej dysregulácie viazaného na X, polyendokrinopatie a malabsorpcie diabetes typu 1 a enteropatia za predpokladu sekrečnej hnačky alebo ileu. U pacientov s cukrovkou je napriek použitiu inzulínu ťažké dosiahnuť euglykémiu. Príčinou cukrovky v IPEX je deštrukcia ostrovných buniek v dôsledku zápalu, nie ich agenéza, ako sa doteraz myslelo. Hnačka sa niekedy vyvinie pred začiatkom kŕmenia a vždy sa zvyšuje na pozadí kŕmenia, čo často vedie k neschopnosti používať enterálnu výživu. Použitie agliadínovej diéty je vo väčšine prípadov neúčinné. Hnačky sú často sprevádzané črevným krvácaním.
Ďalšie klinické príznaky syndrómu imunitnej dysregulácie súvisiaceho s X, polendokrinopatie a enteropatie sa prejavujú najmä u pacientov starších ako tri roky. Ako už bolo uvedené vyššie, patria sem ekzémy (atopická alebo exfoliatívna dermatitída), trombocytopénia, pozitívna Coombsova hemolytická anémia, autoimunitná neutropénia, lymfadenopatia, hypotyreóza. U pacientov, ktorí netrpia cukrovkou, sa často vyvinie artritída, astma, ulcerózna kolitída, membránová nefropatia a intersticiálna nefritída, sarkoidóza, periférna polyneuropatia.
Infekčné prejavy (sepsa vrátane súvisiacej katetrizácie, peritonitídy, pneumónie, septickej artritídy) nie sú vždy komplikáciou imunosupresívnej liečby. Hlavnými patogénmi infekcií sú Enterococcus a Staphylococcus aureus. Príčiny zvýšeného sklonu k infekciám môžu byť imunitná dysregulácia a/alebo neutropénia. Prítomnosť enteropatie a kožných lézií prispieva k infekciám.
Spomalenie rastu môže začať prenatálne a kachexia je častým príznakom syndrómu IPEX. Oka sa vyvíja z niekoľkých dôvodov: enteropatia, zle kontrolovaná cukrovka, zvýšené uvoľňovanie cytokínov.
Najčastejšími príčinami úmrtia pacientov sú krvácanie, sepsa, nekontrolované hnačky a komplikácie cukrovky. Smrteľné následky sú často spojené s očkovaním, vírusovými infekciami a inými exogénnymi imunostimulačnými účinkami.
Laboratórne indexy X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polendokrinopatie a enteropatie
Pomer subpopulácií CD4 +/CD8 + T lymfocytov v periférnej krvi k normálnym hodnotám u väčšiny pacientov. Zvyšuje sa množstvo HLA-DR + a CD25 + T buniek. Proliferatívna odpoveď lymfocytov na mitogény je mierne znížená alebo normálna. Stimulácia lymfocytov mitogénmi in vitro vedie k zvýšeniu expresie IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a zníženiu expresie INF-y. U väčšiny pacientov sérová koncentrácia normálnych IgA, IgG a IgM imunoglobulínov len v zriedkavých prípadoch odhalila hypogamaglobulinémiu, zníženú produkciu špecifických protilátok po očkovaní a zníženú proliferačnú aktivitu T-buniek. Koncentrácia IgE je zvýšená. Často sa zisťuje eeinofília. U väčšiny pacientov sa nachádzajú autoprotilátky, táto protilátka proti bunkám ostrovčekov pankreasu, inzulín dekarboksilzze kyselina glutámová (dekarboxyláza kyseliny glutámovej - GAD), hladký sval, erytrocyty, črevný epitel, gliadín, obličkové antigény, hormóny štítnej žľazy, keratinoc.
Histologické vyšetrenie odhalí atrofiu črevnej sliznice, infiltráciu plaku a submukóznej vrstvy zápalovými bunkami. Zápalová infiltrácia je prítomná v mnohých orgánoch. V pankrease - ohniská zápalu a zníženie počtu alebo neprítomnosti ostrovných buniek; v pečeni - cholestáza a degenerácia tukov; v koži - infiltrácia imunitných buniek a zmeny charakteristické pre psoriatickú dyspláziu; v obličkách - tubulointersticiálna nefritída, fokálna tubulárna aplázia, membránová glomerulopatia a granulované imunitné depozity v bazálnych membránach glomerulov a tubulov.
Liečba syndrómu imunitnej dysregulácie, polendokrinopatie a enteropatie súvisiaceho s X.
Konštantná imunosupresívna liečba vrátane cyklosporínu A, takrolimu, kortikosteroidov, infliximabu a rituximabu má u niektorých pacientov pozitívny účinok. Dlhodobé užívanie takrolimu je obmedzené z dôvodu toxicity. Vo väčšine prípadov napriek liečbe choroba neustále pokračuje.
Transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná iba u niekoľkých pacientov a dostupné výsledky neumožňujú vyhodnotiť jej účinnosť pri syndróme IREH.