Talasémia a univerzitné zriedkavé choroby
Mihaela Bătăneanţ, Margit Şerban
Klinická definícia
Talasémie sú heterogénna skupina dedičných chorôb charakterizovaných zmenenou tvorbou hemoglobínu. Spadajú do skupiny kvantitatívnych hemoglobinopatií, ktorých spoločným znakom je kvantitatívny deficit syntézy jedného z globínových polypeptidových reťazcov bez ovplyvnenia ich štruktúry.
Pri β-talasémii je ovplyvnená produkcia β-globínových reťazcov, čo vedie k zníženiu HbA1 a zvýšeniu HbF a HbA2.
Frekvencia ochorenia
Toto ochorenie je bežnejšie v stredomorskej oblasti, severnej Afrike, juhovýchodnej Ázii, Indii a Indonézii, na územiach, kde predstavujú problémy s verejným zdravím tým, že pokrývajú 5 - 20% populácie. Môže sa vyskytovať sporadicky vo všetkých rasových skupinách a vo všetkých krajinách, pričom je to popísané v našej krajine, kde je frekvencia génu pre talasémiu 5%.
Genetické aspekty
Gény kódujúce polypeptidové reťazce globínu sú usporiadané do dvoch malých skupín. Gény podobné α (teda 3) sú umiestnené na chromozóme 16 (16p13,3), zatiaľ čo gény podobné β (počet 6 kódujúci reťazce β, ε, γ a δ) sú umiestnené na chromozóme 11 ( 11p15,5). V dôsledku veľkého počtu mutácií prítomných v každej populácii je väčšina jedincov s β-talasémiou heterozygotná pre dve rôzne mutácie.
Spôsob prenosu tejto skupiny chorôb je autozomálne recesívny. To znamená, že choroba sa prejavuje u homozygotných jedincov. Na rozdiel od iných chorôb s autozomálne recesívnym prenosom, pri ktorých heterozygoti nevykazujú klinické prejavy, pri β-talasémii 30% heterozygotov vykazuje ľahšiu formu ochorenia, zatiaľ čo u 65% z nich je asymptomatická. Tento typ prenosu sa nazýval kodominant, pretože má vlastnosti dominantného typu prenosu (ovplyvňuje nasledujúce generácie), ale aj autozomálne recesívneho (homozygoti majú závažné ochorenie).
Autozomálny dominantný prenos β-talasémie sa vyskytuje v zriedkavých situáciách a nachádza sa v etnických skupinách v oblastiach bez malárie.
Klinické príznaky
V klinickej symptomatológii dominujú príznaky chronickej hemolýzy bez akútnych záchvatov deglobulinizácie a je diferencovaná v závislosti od závažnosti anomálie takto:
a) Hlavná forma anémie Cooley (homozygotná) je charakterizovaná nástupom po prvých mesiacoch života s bledosťou a žltačkou, ktoré sa postupne zhoršujú. Klinické vyšetrenie neustále odhaľuje splenomegáliu a hepatomegáliu. Tieto prejavy sú spojené s:
• nervové poruchy: podráždenosť, nespavosť, bolesti hlavy, hučanie v ušiach, poruchy pozornosti a myšlienok, lipotymia, kŕče, srdcové poruchy: tachykardia, poruchy rytmu, kardiomegália, svalové prejavy: myalgie, únava, svalové atrofie,
• váha tela a retardácia puberty, horúčkovité stavy v dôsledku sprievodných infekcií alebo nešpecifikovanej etiológie,
• osobitný fenotypový aspekt, ktorý sa postupne vytvára: mongoloidná fácia, objemná lebka, turiforma, hypertelorizmus, výrazné lícne kosti, krátky a sploštený nos, hypertrofovaná horná čeľusť, prognathizmus, výrazné ďasná, nesprávna implantácia.
b) Stredná forma predstavuje podobný klinicko-biologický obraz, ale má zoslabenejší charakter znakov a symptómov choroby.
c) Malá forma (heterozygotná) je charakterizovaná anémiou a miernou splenomegáliou.
d. Tichá forma je klinicky asymptomatická a prejavuje sa iba v podmienkach preťaženia (úsilie, úloha).
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Diagnóza β-talasémie je podozrivá u pacienta s chronickou hemolýzou, najmä fenotypom, anémiou s výraznou hypochrómiou a potvrdená elektroforézou Hb, ktorá ukazuje zvýšenie HbF a/alebo HbA2.
V hlavnej forme pozostáva hematologický obraz zo závažnej anémie (Hb pod 5 g%) s vysokou hypochrómiou, mikrocytózou a poruchou erytrocytov. Retikulocyty sú mierne zvýšené (zriedka presahujú 50 ‰), sprevádzané výraznou erytroblastózou. Existuje leukocytóza s ľavou odchýlkou od leukocytového vzorca a počet krvných doštičiek je normálny a môže sa znižovať v podmienkach hypersplenizmu. Medulogram vykazuje zvýšenú celulárnu bunkovosť s výraznou hyperpláziou erytroblastickej série a ľavou odchýlkou krivky zrenia erytroblastov, pričom sideroblasty sú vo zvýšenom množstve. Zvyšuje sa tiež feritín a osmotická rezistencia.
Typicky sa koncentrácia HbF zvyšuje na 10 - 20%, pričom HbA2 sa takmer vždy mierne zvyšuje.
Ostatné formy sa vyznačujú oslabeným nedostatkom hemoglobínu, ktorý si zachováva rovnaké znaky hypochrómie, mikrocytózy a poruchy erytrocytov.
Genetické rady
Vzhľadom na závažnosť prognózy hlavných foriem ochorenia, náklady na transfúznu liečbu a chelatáciu železa, ale aj na psychické ťažkosti pacienta a jeho rodiny sa v rodinách, ktoré sú nositeľmi choroby, stáva vhodná prenatálna diagnostika a genetické poradenstvo. Aj v krajinách, kde je β-talasémia problémom verejného zdravia, ako je to v Grécku a na Sardínii, existujú programy na detekciu heterozygotov a na identifikáciu párov s vysokým rizikom chorých detí, čím sa zníži počet nových - narodené s β-talasémiou o viac ako 90%.
Prenatálna diagnostika
Prenatálna diagnostika sa vykonáva v oblastiach s vysokou frekvenciou ochorenia technikami molekulárnej biológie, ktoré zvýrazňujú mutáciu, obvykle bodovú, zodpovednú za ochorenie, v krvných bunkách plodu získaných aspiráciou z placentárnych ciev alebo priamou vizualizáciou plodových ciev v 20 týždňov tehotenstva.
Vývoj a prognóza
Vývoj a prognóza β-talasémie závisia od závažnosti genetickej abnormality. V homozygotnej forme zostáva prognóza ťažká a smrť nastáva v druhej až tretej dekáde života. Hypertransfúzny program iba zlepšuje kvalitu života a nemení priemernú dĺžku života. Komplikácie talasémie sú čiastočne spôsobené chorobou a čiastočne liečbou. Komplikácie priamo súvisiace s ochorením zahŕňajú: hemolytické a aplastické krízy, traumatické infekcie, predovšetkým v sínusovom prostredí, ortodontická patológia, hypersplenizmus, žlčové kamene, patologické zlomeniny, vredy na nohách, rekurentná benígna perikarditída.
K nim sa pridávajú komplikácie spojené s tkanivovou hemosiderózou s dvojitým determinizmom, chorobou a transfúznou liečbou: kardiomegália, poruchy srdcového rytmu a zlyhanie srdca, cukrovka, zlyhanie pečene, endokrinopatie: hypopituitarizmus, hypoparatyroidizmus, hypotyreóza. Rýchlosť akumulácie železa v tele sa dá znížiť „supertransfúziou“ s mladými neocytmi alebo erytrocytmi.
Ďalšia dôležitá skupina komplikácií súvisí s transfúznou liečbou, okrem tkanivovej hemosiderózy: horúčkovité reakcie na leukocytové antigénne determinanty a alergické reakcie na zložky plazmy, aloimunizácia na drobné antigény erytrocytov je prítomná u 20 - 30% chronicky transfúzovaných pacientov. Preto je vhodné vyhnúť sa transfúzii krvi od viacerých darcov.
Prenos vírusových infekcií prostredníctvom krvných transfúzií je pre chronicky transfúzovaných pacientov vážnym problémom. Pacienti podstupujúci chelatačnú terapiu desferioxamínom by sa mali tiež monitorovať z hľadiska ich nepriaznivých účinkov, z ktorých najdôležitejšie súvisia s neurosenzorickou toxicitou, pričom u 30 - 40% pacientov sa vyskytla strata sluchu a progresívna zraková ostrosť.
V heterozygotných formách talasémie je očakávaná dĺžka života mierne ovplyvnená a môžu mať rovnaké komplikácie, avšak s nižším podielom.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Hlavným cieľom liečby talasémiou je udržiavať Hb na 10 - 12 g%, hodnoty zabezpečujúce blahobyt pacienta, rast a pubertu sú normálne, splenomegália a znížená absorpcia železa v čreve.
Z dôvodu vysokého rizika hemosiderózy, kvôli chorobe aj opakovaným transfúziám, je potrebné kombinovať chelatačnú terapiu železom. Môže byť spojená kyselina askorbová (vitamín C).
Pretože slezina pacienta s talasémiou je kongestívna a erytropoetická slezina, splenektómia sa bežne neodporúča. Najlepšie je odložiť splenektómiu po 5. roku života a profylaxia infekcií vyvolaných penicilínom a pneumokokmi je povinná. Môže byť potrebné doplniť vitamín E a kyselinu listovú. Alogénna transplantácia kostnej drene je indikovaná u dobre ošetrovaných pacientov a u pacientov bez poškodenia pečene, čo je stav, ktorý spĺňajú mladí ľudia. Génová terapia, ktorá dokáže upraviť talasémiu prenosom normálneho génu β-globínu do pluripotentnej krvotvornej kmeňovej bunky, sa testuje.