Terapia rakoviny pečene DKG

Metódy liečby rakoviny pečene

Po stanovení diagnózy rakoviny pečene (hepatocelulárny karcinóm: HCC) a stanovení typu nádoru a rozsahu, v akom sa rakovina rozšírila, lekár súhlasí s pacientom, aké liečby (terapie) je potrebné vykonať.

rakoviny

Špecifické liečebné metódy, ktoré je možné zvážiť pri liečbe rakoviny pečene, sú:

  • operácia (odstránenie pečene alebo transplantácia pečene)
  • perkutánna injekcia etanolu alebo kyseliny octovej (PEI)
  • vysokofrekvenčná ablácia (RFA, RFTA, RITA)
  • mikrovlnná ablácia (MWA) a ireverzibilná elektroporácia (IRE)
  • ablácia pomocou vysoko intenzívneho ultrazvuku (HIFU)
  • transarteriálna (chemo-) embolizácia (TAE, TACE)
  • selektívna interná rádioterapia (SIRT) alebo rádioembolizácia (TARE)
  • externá rádioterapia
  • medikamentózna liečba sorafenibom, regorafenibom alebo lenvatinibom
  • imunoterapia s inhibítormi PD1/PD-L1
  • cytoreduktívna chemoterapia

alebo kombináciou týchto foriem terapie.

Aká terapia sa v každom prípade použije, závisí najmä od toho, ako ďaleko choroba v čase stanovenia diagnózy pokročila a v akom stave je pečeň. Pri výbere liečebnej metódy sa berie do úvahy aj vek pacienta a celkový zdravotný stav.

Perkutánna injekcia etanolu alebo kyseliny octovej (PEI)

Liečba sorafenibom

Cielené lieky (cieľové lieky) zasahujú do rôznych signálnych dráh metabolizmu nádorov, a preto pôsobia špecificky proti malígnemu tkanivu. Na liečenie rakoviny hrubého čreva, prsníka, prostaty a pľúc sú už niekoľko rokov dostupné lieky, ktoré špecificky inhibujú rastové signály a rastové faktory. V roku 2007 bol schválený sorafenib, prvý liek na liečbu rakoviny pečene.

U asi siedmich z desiatich pacientov je rakovina pečene v čase diagnostikovania taká pokročilá, že chirurgické odstránenie alebo lokálna deštrukcia nádoru už nie sú možné. Systémová chemoterapia nie je - s výnimkou pacientov s HCC bez základnej cirhózy pečene - veľmi účinná a neprináša výhody prežitia. Pokusy o liečbu hormónmi a náhradami hormónov boli tiež neúspešné.

Nové lieky, ktoré pôsobia na molekulárnej úrovni, pokročili v liečení rakoviny pečene. Tieto nové lieky sa zameriavajú na jeden alebo viac faktorov, ktoré podporujú rast rakoviny pečene. Veľká časť prípadov rakoviny pečene má viac väzbových miest (receptorov) pre tieto rastové faktory na povrchu rakovinových buniek. To im umožňuje rozvinúť ich účinok na nádorové bunky. Nové cielené aktívne zložky to zastavili, napríklad blokovaním väzobných miest rastových faktorov alebo inhibíciou rastového signálu prenášaného do nádorovej bunky. Týmto spôsobom je možné aspoň dočasne zastaviť rast nádoru.


Inhibítory tyrozínkinázy Sorafenib, lenvatinib a regorafenib

Pred dobrými 10 rokmi dve veľké celosvetové štúdie dôsledne preukázali, že liek sorafenib zvyšuje čas prežitia u pacientov s pokročilým karcinómom pečene a dobrou (Child Pugh A) funkciou pečene. Sorafenib inhibuje enzýmy tyrozínkinázy a tým spomaľuje rast nádorových buniek a ich zásobovanie krvnými cievami. Sorafenib bol prvý a do roku 2016 jediný liek, u ktorého sa preukázalo, že má život predlžujúci účinok na rakovinu pečene (prostredníctvom dvoch štúdií fázy 3). V poslednej dobe sa liek lenvatinib môže používať aj na liečbu prvej voľby u pacientov s HCC s funkciou pečene podľa Childa Pugha-A, pretože nie je nižší ako sorafenib. V roku 2017 bolo s inhibítorom multikinázy regorafenib prvýkrát ustanovené a celosvetovo schválené účinné liečivo na druhú líniu liečby HCC (po zlyhaní sorafenibu) (pozri nižšie).

V súčasnosti sa skúma množstvo klinických štúdií, či je multimodálna liečba pozostávajúca zo sorafenibu plus TACE alebo sorafenibu plus SIRT lepšia ako jednoramenná liečebná stratégia u pokročilého karcinómu pečene. Vyššie uvedená štúdia TACTICS teraz naznačuje, že kombinácia sorafenibu s dlhodobou sekvenčnou terapiou TACE je lepšia ako samotná TACE a vedie k výrazne lepšiemu prežitiu. Tieto výsledky musia byť potvrdené kontrolovanými prospektívnymi štúdiami fázy III. To isté platí pre kombináciu SIRT so sorafenibom.

Okrem sorafenibu, regorafenibu a lenvatinibu boli študované aj ďalšie cielené lieky z hľadiska ich účinnosti a bezpečnosti pri liečbe rakoviny pečene. Vo veľkých štúdiách fázy III však lieky sunitinib, linifanib, brivanib a erlotinib nepriniesli žiadne výhody prežitia oproti sorafenibu u pacientov s HCC. V posledných niekoľkých rokoch malo svoj primárny cieľový ukazovateľ v pokročilej liečbe HCC celkovo osem štúdií fázy III (sunitinib, linifanib, brivanib, sorafenib plus erlotinib a sorafenib plus doxorubicín) (brivanib a everolimus, tivantinib a ramucirumab v druhej línii) ( Zlepšenie celkového prežitia) zlyhalo. Lieky zo skupiny inhibítorov mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) v súčasnosti nehrajú pri systémovej liečbe HCC žiadnu úlohu.

Regorafenib a terapie druhej línie

Perorálny multikinázový inhibítor regorafenib sa testoval v štúdii fázy III v druhej línii (po zlyhaní sorafenibu) proti placebu (štúdia RESORCE). Regorafenib významne zvýšil celkové prežívanie (o takmer 3 mesiace) a tiež zlepšil prežitie bez progresie ochorenia a čas do progresie. Pretože bezpečnosť a toxicita lieku boli v očakávanom rozmedzí, regorafenib sa na celom svete považuje za nový štandard liekovej terapie druhej línie pre HCC po zlyhaní sorafenibu. Regorafenib bol oficiálne schválený na liečbu HCC v roku 2017.

V súčasnosti existuje všeobecná zhoda v tom, že zachovaná funkcia pečene (Child Pugh A) a dobrý celkový stav sú základnými požiadavkami na zmysluplnú liečbu sorafenibom, lenvatinibom, regorafenibom alebo inými inovatívnymi liekmi a že tieto lieky sa môžu používať u pacientov s cirhózou Child Pugha B iba po dôkladnom zvážení. Pacient by mal byť zvážený a od prípadu k prípadu informovaný.

Imunoterapia s inhibítormi PD1/PDL1

Imunoterapia inovatívnymi liekmi, najmä takzvanými inhibítormi kontrolných bodov, je novou nádejou v liečbe nádorov. Inhibítor PD-1 nivolumab vykazoval dobrý bezpečnostný profil u pacientov s HCC, dokonca aj u pacientov s aktívnou infekciou hepatitídou B alebo hepatitídou C. V doteraz zverejnených štúdiách fázy I/II sa pozorovali trvalé odpovede pri všetkých úrovniach dávky. Okrem sľubnej miery odpovede bola celková miera prežitia po 12 mesiacoch 62% pôsobivá.

Na základe dlhodobej odpovede v podskupine pacientov v štúdii fázy I/II CheckMate 040 schválila americká FDA nivolumab pre pacientov s HCC po zlyhaní sorafenibu na konci roka 2017.

Nivolumab sa v súčasnosti testuje v prvej línii proti sorafenibu ako súčasť štúdie fázy III (NCT02576509, prvé výsledky štúdie sa očakávajú v roku 2019). Bohužiaľ zatiaľ neboli stanovené žiadne imunohistochemické alebo laboratórne chemické markery, ktoré by spoľahlivo predpovedali odpoveď na nivolumab (predikcia); táto predpoveď bude dôležitá z hľadiska vysokých nákladov na klinické použitie.

Okrem nivolumabu sa v súčasných štúdiách fázy I/II u pacientov s HCC skúmajú aj ďalšie inhibítory PD1/PDL1 (inhibítory imunitného kontrolného bodu) a rôzne inovatívne protilátky, napríklad proti CTLA-4.

Cytoredukčná chemoterapia

V tejto krajine nemá cytoreduktívna chemoterapia pre pacientov s HCC s pokročilou cirhózou pečene (stupeň B alebo C podľa Childa Pugha) žiadnu hodnotu. V Ázii a Afrike sa však u mnohých ľudí, ktorí trpia chronickou hepatitídou B, objaví hepatocelulárny karcinóm bez toho, aby sa u nich vyvinula cirhóza pečene. V tejto skupine pacientov sa skúmali rôzne stratégie chemoterapie, vrátane cisplatiny + gemcitabínu, cisplatiny + interferónu + doxorubicínu + 5-FU, doxorubicínu + cisplatiny, monoterapie doxorubicínom, monoterapie kapecitabínom a 5-fluóruracilu plus oxaliplatiny. Kombinácia 5-fluóruracilu (5-FU) a oxaliplatiny už v niektorých ázijských krajinách dosiahla určitú klinickú hodnotu. V Hongkongu a Číne sa na pokročilý HCC používajú hlavne režimy FOLFOX4 a SECOX (sorafenib, oxaliplatina, kapecitabín).

V západnom svete však stále neexistujú dôkazy o tom, že by pridanie cytostatika, ako je doxorubicín, viedlo k ďalšiemu zlepšeniu výhody prežitia dosiahnutej sorafenibom. Kombinácia sorafenibu a doxorubicínu však vedie k zvýšeniu vedľajších účinkov a toxicity. Nedávno publikovaná štúdia fázy III ukazuje, že doxorubicín nemá pri systémovej liečbe HCC žiadnu úlohu. Celkovo to potvrdzuje hodnotenie mnohých odborníkov, že konvenčná chemoterapia pre HCC, a to ani v kombinácii so sorafenibom, nemá v tejto krajine zmysel.

U pacientov s dobrou funkciou pečene (najmä bez cirhózy a v dobrom celkovom stave), u ktorých musela byť liečba sorafenibom prerušená kvôli vedľajším účinkom a ktorí nie sú vhodní na liečbu druhej línie s regorafenibom, je možné v individuálnych prípadoch použiť konvenčnú chemoterapiu (pozri nemecké usmernenie S3). Väčšina údajov je v súčasnosti k dispozícii pre kapecitabín alebo režim na báze oxaliplatiny (s 5-fluóruracilom (FOLFOX) alebo gemcitabínom (GEMOX)). Celkovo je však potrebné zdôrazniť, že použitie konvenčnej chemoterapie pri HCC v prvej aj v druhej - rovnako ako tretí riadok väčšina odborníkov (zo západných krajín) hodnotí ako kritické.

Manažment bolesti

V pokročilých štádiách rakoviny sa pacient často viac zameriava na bolesť, ktorá môže výrazne znížiť kvalitu života. Jedným z najdôležitejších opatrení v tomto prípade je účinná úľava od bolesti. Pomocou liekov a metód, ktoré sú dnes k dispozícii, sa dá bolesť z nádoru zvyčajne dobre zmierniť. Dôraz sa kladie na liečbu liekmi proti bolesti a v prípade veľmi silnej bolesti aj morfínom. Terapia bolesti je prispôsobená čo najviac individuálne bolesti pacienta. Kliniky bolesti a paliatívne oddelenia, ktoré sú k dispozícii na mnohých klinikách v Nemecku, majú v tejto oblasti obzvlášť kompetentných odborníkov.

Zvlnenie:
[1] G. Folprecht, S. Frick: Leberkarzinom, in: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Eds.): Taschenbuch Onkologie 2010: Interdisciplinárne odporúčania pre terapiu 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, s. 145-147
[2] H.-J. Pout. K. Höffken, K. Possinger (Eds.): Compendium Internal Oncology, Springer Verlag 2006
[3] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA. Pokyny AASLD pre liečbu hepatocelulárneho karcinómu. Hepatológia. 2018 Jan; 67 (1): 358-380. doi: 10,1002/hep.29086.
[4] Cheung TT, Kwok PC, Chan S, Cheung CC, Lee AS, Lee V, Cheng HC, Chia NH, Chong CC, Lai TW, Law AL, Luk MY, Tong CC, Yau TC. Vyhlásenia o konsenze v Hongkongu pri liečbe neresekovateľného hepatocelulárneho karcinómu. Cancer Liver 2018; 7: 40-54

Posledná aktualizácia obsahu: 19.03.2018