Terapia refraktérna epilepsia Testovaná epikraniálna stimulácia

Schulze-Bonhage, Andreas

U pacientov s „farmakoterapiou“ otvára použitie vysokofrekvenčných stimulov a aplikácií jednosmerného prúdu východiskové body pre moduláciu oblasti mozgu, ktorá generuje ohniskové epileptické záchvaty. Nová metóda kontroly záchvatov.

Epilepsia je jedným z neurologických ochorení s najlepšími výsledkami liečby - asi dve tretiny všetkých pacientov dosahuje záchvat bez profylaxie. Napriek tomu zostáva asi 20% genetických epilepsií a viac ako 40% štrukturálnych epilepsií, pri ktorých nie je dosiahnutá uspokojivá kontrola záchvatov ani pri použití moderných antikonvulzív. Stupňovanie terapie kombinovanou liečbou vysokými dávkami často vedie k vedľajším účinkom, ako sú únava, závraty alebo ataxia. Používanie nefarmakologických liečebných postupov je preto pre takýchto „farmakovofrakčných“ pacientov dôležitou možnosťou.

K tomu je možná chirurgická liečba epilepsiou alebo neuromodulačná liečba stimuláciou mozgu. Výsledky chirurgických zákrokov na epilepsiu sú vynikajúce v skúsených centrách epilepsie - v závislosti na príčine epilepsie sa dosahuje záchvatová sloboda u 50–80% pacientov, iným prospieva výrazné zníženie frekvencie záchvatov. Bohužiaľ, iba malá časť pacientov s epilepsiou je vhodná na túto liečbu a mnoho postihnutých nechce podstúpiť riziko operácie mozgu (1).

Niektorí pacienti neprichádzajú do úvahy ani pri chirurgickom zákroku, pretože dôležité funkcie sa nachádzajú v epileptogénnych oblastiach (napr. Motorické alebo jazykové) a riziko zhoršenia každodenných funkcií je preceňované. U týchto skupín pacientov možno zvážiť neuromodulačné terapeutické prístupy (2, 3).

Formy neurostimulácie

Na neuromodulačnú liečbu epilepsie sa používa elektrická vysokofrekvenčná stimulácia (> 50 Hz) a nízkofrekvenčná stimulácia (alebo stimulácia jednosmerným prúdom).

Vysokofrekvenčné podnety môžu priamo ovplyvňovať činnosť neurónov a potláčať vzorce epileptického výboja. Používajú sa okrem iného na talamickú stimuláciu (145 Hz) alebo na citlivú neurostimuláciu ohniska (100 alebo 200 Hz). Výsledky štúdie okrem okamžitého účinku ukazujú aj zvýšenie účinnosti v priebehu mesiacov až rokov. Možno v dôsledku zmenených vlastností siete. Tieto dlhodobé účinky boli pozorované pri všetkých použitých metódach stimulácie mozgu a z dlhodobého hľadiska vedú k účinnosti, ktorá zjavne prevyšuje účinnosť antikonvulzívnych liekov (4).

Nízkofrekvenčná stimulácia a stimulácia jednosmerným prúdom (DC) majú rôzne mechanizmy účinku. Zatiaľ čo dlhodobá inhibícia („dlhodobá depresia“) so zníženým uvoľňovaním vzrušujúcich neurotransmiterov sa považuje za mechanizmus účinku pre pomaly aplikované jednotlivé impulzy (napríklad pri frekvenciách 0,1–1 Hz), katodická stimulácia jednosmerným prúdom spôsobuje neuronálnu hyperpolarizáciu, a teda zníženie rýchlosti neurónového výboja, moduluje uvoľňovanie inhibičného neurotransmiteru GABA a na vápniku závislú synaptickú plasticitu glutamatergických neurónov (5).

Vysokofrekvenčná stimulácia aj DC stimulácia preukázali svoju účinnosť pri prerušovaní aktivity epileptického záchvatu v experimentoch na zvieratách.

Metóda neuromodulácie

Stimulácia vagových nervov, pri ktorej je elektricky stimulovaný 10. lebečný nerv na krku, je zavedená už viac ako 20 rokov. To vedie k rozsiahlemu uvoľňovaniu noradrenalínu a serotonínu v mozgu, pacienti dosahujú priemerné zníženie frekvencie záchvatov okolo 20–30%. Zdá sa, že z dlhodobého hľadiska sa účinnosť ešte zvyšuje (4). Častými vedľajšími účinkami sú chrapot a podráždenie hrdla počas stimulácie.

V Európe je povolená aj stimulácia predných talamických jadier. Jeho cieľom je narušiť šírenie záchvatovej aktivity, najmä v fronto- a temporomesiálnom smere, prostredníctvom centrálneho bodu prepínania v mozgu. Perspektívne výsledky liečby z európskeho registra sa očakávajú v blízkej budúcnosti. Táto invazívna stimulačná metóda sa v Európe používa pomerne zriedka, čiastočne kvôli možným negatívnym účinkom na náladu a výkon pamäte.

Stimulácia epileptického zamerania

Ďalšia koncepcia stimulácie sa zameriava na pôvodnú oblasť epileptickej aktivity. V USA je na tento účel schválený implantovateľný prístroj, ktorý nepretržite monitoruje mozgovú aktivitu a pri zistení epileptickej aktivity spúšťa krátke vysokofrekvenčné stimulačné dávky na prerušenie záchvatov. Aj keď sa kritizuje špecifickosť algoritmov na detekciu záchvatov a nejasná úspešnosť prerušenia záchvatov (6), táto „stimulácia responzívneho zamerania“ preukázala účinnosť elektrickej stimulácie epileptického zamerania. Pri dlhodobej liečbe sa frekvencia záchvatov znížila v priemere na polovicu (7) - s vynikajúcou kognitívnou toleranciou (8).

Táto forma stimulácie zamerania však nie je v Európe k dispozícii a vyžaduje implantáciu generátora impulzov a elektród do lebečnej dutiny. Zdá sa preto zaujímavé vyskúšať ďalšie prístupy na stimuláciu epileptického zamerania.

Stimulácie môžu prebiehať aj lebkou, u ľudí zvyčajne ako transkraniálna magnetická stimulácia (TMS) alebo ako stimulácia jednosmerným prúdom (DC). Iba 2 zo 7 kontrolovaných štúdií zistili, že opakovaná nízkofrekvenčná transkraniálna magnetická stimulácia mala významný vplyv na frekvenciu záchvatov (9), takže táto liečba sa považuje za bezpečnú, ale zvažuje sa iba v osobitných jednotlivých prípadoch. Na rozdiel od transkutánnej vysokofrekvenčnej elektrickej stimulácie je transkraniálna stimulácia jednosmerným prúdom dobre tolerovaná; pacient môže cítiť začiatok a koniec stimulácie.

Katodálne DC stimulácie sa používali vo forme menších ambulantných liečebných sérií pre pacientov s farmakorezistentnou epilepsiou s dennou aplikáciou väčšinou 20 minút a prúdom 1–2 mA v rôznych formách epilepsie. U prvej série pacientov bolo počas pokusov s liečbou CSWS/ESES (14) a pri liečbe epileptickými kŕčmi (10), Lennox-Gastautovom syndróme (11), Rasmussenovej encefalitíde (12) a u jedného pacienta s malpozíciou (13) pozorované zníženie záchvatov a nepreukázali žiadny úspech pri epilepsiách čelného laloku (15).

Jediná kontrolovaná štúdia (16) sa uskutočnila u pacientov s malformáciami kortikálneho vývoja. Aj pri jedinej 20-minútovej stimulácii DC v ohniskovej oblasti došlo k významnému zníženiu frekvencie hrotov v EEG, ktoré trvalo niekoľko týždňov, a u pacientov s unifokálnym účinkom tiež k zníženiu frekvencie záchvatov v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Aplikácia stimulov jednosmerného prúdu prebieha v bezpečnom rozmedzí kvôli vybraným intenzitám (17, 18) a je kognitívne tolerovaná aj zdravými jedincami (19).

Epikraniálna stimulácia pre dlhodobú liečbu

Na dlhodobé použitie pri liečbe pacientov s epilepsiou je potrebný implantovateľný prístroj. Takéto stimulačné zariadenie s názvom „EASEE“ sa v súčasnosti testuje (obrázok 1). To sa vyznačuje použitím špeciálnej konfigurácie elektród a schopnosťou kombinovať rôzne formy stimulov.

1. Elektróda: Systém EASEE používa na lokalizáciu zdrojov elektródu, ktorá je odvodená z Laplaceovho usporiadania sústredných kruhov. S centrálnou elektródou a 4 elektródami usporiadanými rotačne symetricky okolo nej je dosiahnutá vyššia hĺbka prieniku elektrických polí, ktorá napriek lebečnej kosti ležiacej medzi stimulačným miestom a mozgom a vonkajším priestorom pre výluh indukuje v modelových výpočtoch dostatočné prúdy na moduláciu mozgovej aktivity (obrázok 2).

2. Stimulácia striedavým prúdom: Zariadenie dokáže stimulovať zaostrenie pri vysokých frekvenciách vo frekvenčnom rozsahu do 400 Hz. V súčasnej štúdii sa pôvodne používa stimulačná frekvencia 130 Hz, ako sa často používa v iných zariadeniach na stimuláciu mozgu. Táto stimulácia nastáva pri intenzite, ktorú pacient nevníma, vo forme krátkych polsekundových nárazov. S celkovou dennou expozíciou iba 6 minút to zodpovedá približne trvaniu stimulácie systémom RNA podľa publikovaných údajov zo štúdie.

3. DC stimulácia: Variant stimulácie jednosmerným prúdom (ULFA, „ultra-nízkofrekvenčná asymetrická stimulácia“) sa aplikuje vo forme veľmi asymetrickej stimulácie, aby sa zabránilo korózii elektródy. Táto stimulácia podobná DC sa aplikuje po dobu 20 minút denne, obdobne ako v prípade vyššie uvedených štúdií transkraniálnej stimulácie DC pri epilepsii, a to aj pri intenzite pod prahom vnímania.

Individualizácia liečby prebieha formou umiestnenia nad oblasťou epileptického zamerania, ktoré sa určuje pomocou EEG vyšetrení alebo na základe dostupnej MR tomografie.

Klinická štúdia „EASEE II“

Potom, čo spočiatku transkutánne testovacie stimuly preukázali dobrú znášanlivosť, začala sa v roku 2019 prvá klinická štúdia s primárnym cieľom dokumentovať dlhodobú bezpečnosť stimulácie epikraniálneho zamerania. Zúčastniť sa môžu pacienti, ktorí naďalej trpia fokálnymi epileptickými záchvatmi aj napriek použitiu 2 antiepileptík. Pre zaradenie je nevyhnutné, aby bola oblasť zamerania známa na základe nálezov EEG alebo MRI a aby pacienti mali minimálne 3 mesačné, dobre zdokumentované záchvaty.

Príklady už zahrnutých pacientov možno vidieť na obrázku 3: EEG alebo zobrazovacie indikácie prevládajúceho epileptického zamerania sú základom pre určenie miesta stimulácie so zodpovedajúcimi zhodnými nálezmi semiologie záchvatov.

Počiatočné skúsenosti ukazujú, že systém je možné bez problémov implantovať pod pokožku hlavy a je pacientmi dobre tolerovaný. Na posúdenie jeho účinnosti pri znižovaní frekvencie alebo závažnosti záchvatov je potrebný dlhodobý pokrok. Ďalej budú potrebné ďalšie štúdie s cieľom zistiť najefektívnejšie formy a parametre stimulácie.

Pomocou prístroja EASEE možno na dlhodobú liečbu použiť epikraniálnu stimuláciu epileptických ložísk.
Použiteľnosť vysokofrekvenčných stimulov aj aplikácie jednosmerného prúdu otvára nové prístupy k modulácii oblasti mozgu, ktorá generuje ohniskové epileptické záchvaty.
Pacienti môžu byť v súčasnosti pridelení do vhodných centier epilepsie (okrem Freiburgu v Nemecku, Bonnu, Frankfurte nad Mohanom a belgického Gentu) na štúdie počiatočnej liečby.
Dôraz sa kladie na dokumentáciu bezpečnosti terapeutického prístupu, zaznamenávajú sa však aj počiatočné údaje o účinnosti.
Je veľkým záujmom, že tento minimálne invazívny postup bude rovnako úspešný pri liečbe fokálnych epilepsií ako intrakraniálne implantovaný systém USA na responzívnu neurostimuláciu epileptického ložiska. ▄

Prof. Dr. med. Andreas Schulze-Bonhage

Centrum epilepsie, Univerzitná klinika Freiburg

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za konzultácie, cestovné náklady a peniaze za klinické štúdie od spoločnosti Precicis na účet tretej strany.