Terapia ružovky - farmaceutická kritika - uverejnené online
Liečba ružovky
Prehľad
Rosacea, predtým tiež nazývaná akné rosacea, pretože má údajný vzťah s akné vulgaris, je chronické zápalové kožné ochorenie tváre, ktoré sa zvykne opakovať. Na začiatku je prchavé sčervenanie pokožky s pocitom tepla (návaly), ktoré je často spôsobené emóciami, horúcimi nápojmi alebo alkoholom. Neskôr sa vyvinie pretrvávajúci edém, telangiektázia a prasknuté papuly a papulopustuly. V najťažších prípadoch sa vyvinú hyperplázia tkaniva podobná granulómu, pustuly s hyperkeratózou alebo abscesom podobné hemoragické uzliny (rosacea conglobata).
Rinofýma sa môže vyvinúť nadmerným rastom spojivového tkaniva a hyperpláziou folikulov mazu v oblasti nosa. Niektorí pacienti majú seborrheu; niektorí majú suché odlupovanie kože. (Seborea nehrá v patogenéze ružovky žiadnu úlohu.) V očiach môžu byť ovplyvnené aj folikuly mihalníc, čo vedie ku konjunktivitíde alebo blefaritíde; Keratitída a iritída sú zriedkavé. Cievne rozšírenie sa môže vyskytnúť aj v spojivke.
Rosacea je najbežnejšia u pacientov vo veku od 30 do 50 rokov, ale ochorenie sa môže príležitostne vyskytnúť u dospievajúcich a vo vyššom veku. Rinofýma sa pozoruje takmer výlučne u mužov. Celkovo je však pravdepodobnosť vzniku rosacey pravdepodobnejšia u žien ako u mužov. Periorálna dermatitída, tiež známa ako periorálna ružovka alebo ružovkastá dermatitída, je zahrnutá do komplexu symptómov rosacey kvôli podobnému histologickému obrazu a častému prechodu na rosaceu.
Existuje veľa hypotéz o etiológii a patogenéze ružovky, často založených iba na individuálnych pozorovaniach. Podľa našich najlepších vedomostí sa zdá, že ružovka sa môže vyskytnúť ako konkrétny model odpovede u predisponovaných jedincov na množstvo rôznych faktorov. Zdá sa, že vrodená abnormálna vaskulárna citlivosť vedie k hyperémii, edémom, hypertofii spojivového tkaniva a teleangiektázii. Papuly, pustuly a niekedy granulomatózne lézie môžu byť vyvolané infekčným agens, napr. B. roztoče (Demodex folliculorum) a/alebo imunologická reakcia. Diskutuje sa tiež o vzťahoch s gastrointestinálnymi poruchami, chronickými cholecystopatiami a hypertenziou.
Terapeutické možnosti
Najdôležitejšie možnosti liečby ružovky sú:
1. Vyvarujte sa spúšťacích faktorov (napr. Horúce nápoje, alkohol, vazodilatanciá).
2. Chirurgická liečba: elektro- alebo laserová koagulácia vaskulárnych zmien; Odstránenie hypertofických vrstiev kože u rinofýmy.
3. Lieková terapia.
Všetky lieky používané pri liečbe ružovky boli zavedené na základe empirických skúseností; Napríklad tetracyklíny sa používajú kvôli podobnosti medzi ružou a akné, metronidazol kvôli náhodnému zlepšeniu ružovky u pacienta liečeného na vaginálnu infekciu. Žiadny z liekov nezaberá na celú škálu príznakov. Doposiaľ neexistuje dokázaná lieková terapia pre teleangiektáziu a návaly horúčavy. Najlepšie sa študovali látky, ktoré pôsobia na papulopustulárne formy a očné lézie.
Pre jeho predpokladaný antiseboroický účinok sa v minulosti často odporúčala síra v koncentráciách 2 až 10%. Sírne prípravky sa sem tam používajú dodnes. Väčšina správ o účinnosti síry však nespĺňa dnešné hodnotiace kritériá.
Antibiotiká
Rôzne antimikrobiálne lieky - erytromycín, klindamycín, ampicilín, tetracyklíny a metronidazol - preukázali účinky na papulopustulárnu ružu. Tieto lieky sa používali systémovo (orálne) aj lokálne. Vo väčšej miere sa používajú iba tetracyklíny a metronidazol a boli skúmané v rôznych kontrolovaných štúdiách.
Dôvod, prečo sú tetracyklíny účinné, nie je známy. Predpokladá sa, že antibakteriálny účinok nemá zásadný význam. Diskutuje sa o vplyve známeho protizápalového účinku, ktorý je založený na inhibícii aktivity neutrofilov a bunkami sprostredkovaných imunitných reakciách alebo potlačení mikrobiálnych zápalových faktorov.
Rôzne štúdie dokumentujú účinky tetracyklínu (Achromycin®) a oxytetracyklínu (Terramycin®) na papulopustulárnu formu ružovky a zápaly očí. V dvojito zaslepenej štúdii dostávalo 20 pacientov s papulopustulárnou rosaceou 750 mg denne počas jedného týždňa, po ktorých nasledovalo 500 mg tetracyklínu denne počas piatich týždňov. Naopak, 19 pacientov dostávalo iba jedno placebo. Po šiestich týždňoch liečby sa zistilo, že počet papuliek a pustúl v aktívne liečenej skupine sa znížil o 81%, v skupine s placebom iba o 12%. U 17 z 20 pacientov liečených tetracyklínom sa lézie znížili o viac ako polovicu, v porovnaní s iba 4 z 19 v skupine s placebom. Erytém sa nezlepšil. (1) V ďalších štúdiách (2,3) sa po dvoch mesiacoch liečby tetracyklínom alebo oxytetracyklínom v dávke 500 mg/deň tiež znížila intenzita erytému. .
Miera relapsu je pomerne vysoká. Zo 68 pacientov, ktorí boli úspešne liečení tetracyklínom počas 6 mesiacov, došlo u 25% k relapsu do jedného mesiaca od ukončenia liečby; o štyri roky neskôr potrebovalo liečbu opäť 69%. (4) Aj po dvoch mesiacoch liečby oxytetracyklínom došlo k opätovnému vzplanutiu lézií u 87% pacientov do 6 mesiacov. (5)
Z dôvodu úspechu liečby kožných ochorení na ružu sa uskutočnili aj pokusy o liečbu afekcií očí tetracyklínmi. V dvojito zaslepenej štúdii dostávalo celkovo 35 pacientov šesť týždňov oxytetracyklín (500 mg/deň) alebo placebo. U 11 zo 17 aktívne liečených pacientov, ale iba u 5 z 18 pacientov v skupine s placebom sa príznaky konjunktivitídy, blefaritídy a keratitídy po tejto dobe významne zlepšili. Na druhej strane neovaskularizácia spojovky a uzdravené jazvy nereagovali. Relapsy boli časté, niekedy bezprostredne po ukončení liečby. (6)
Na základe niektorých správ sa dá očakávať, že budú mať účinok aj ďalšie tetracyklíny, ako je minocyklín (Minocin®) alebo doxycyklín (Vibramycin® atď.). Neexistujú však o tom kontrolované štúdie.
Tetracyklíny nie sú zdokumentované ako topické terapeutické činidlá v prípade ružovky.
Nežiaduce účinky tetracyklínov ovplyvňujú hlavne gastrointestinálny trakt s príznakmi ako nevoľnosť, vracanie a mierna hnačka. Možné sú fototoxické reakcie kože a nechtov, alergické reakcie sú veľmi zriedkavé. Superinfekcia mikroorganizmami rezistentnými na tetracyklín môže niekedy viesť k vaginitíde. Ďalšie komplikácie, ako je pseudomembranózna kolitída, sú u zdravých ľudí veľmi zriedkavé. Tetracyklíny sú kontraindikované pri renálnej insuficiencii, u detí mladších ako osem rokov a u tehotných a dojčiacich žien. Všeobecne sa však liečba tetracyklínom v nízkych dávkach (500 mg/deň) považuje za dobre znášanú. V retrospektívnej štúdii s 325 pacientmi s akné, ktorí užívali tetracyklín najmenej tri roky, bol jediným spoľahlivým laboratórnym nálezom zistený zvýšený obsah bilirubínu u 2,5% pacientov. (7)
Mechanizmus účinku metronidazolu nie je známy. Možno predpokladať protizápalový účinok, pretože metronidazol inhibuje rovnaké zápalové a imunologické procesy ako tetracyklíny. Antibakteriálny účinok na mikroflóru pokožky pacientov s ružou sa nepodarilo preukázať. Zatiaľ nie je jasné, či metronidazol môže zabíjať roztoče Demodex.
Účinnosť perorálne podávaného metronidazolu (Flagyl®) na papuly, pustuly a erytém bola skúmaná v niekoľkých otvorených štúdiách. Pri priemernej dávke 500 mg denne sa papuly a pustuly významne znížili u 75 až 90% pacientov po jednom až dvoch mesiacoch; erytém vybledol, ale nezmizol úplne. V dvojito zaslepenej štúdii sa zistilo, že metronidazol (400 mg/deň) je rovnako účinný ako oxytetracyklín (500 mg/deň). (8)
Nežiaduce účinky pozorované v týchto štúdiách pozostávali z miernych gastrointestinálnych ťažkostí, ako sú nevoľnosť a zvracanie, bolesti hlavy a antabusové reakcie po požití alkoholu. Perorálna liečba metronidazolom sa nezachytila, pretože existujú náznaky závažnejších vedľajších účinkov, ako je leukopénia a periférne senzitívne neuropatie. Tiež sa obávajú, že liek môže byť mutagénny, karcinogénny a teratogénny. Pokusy na zvieratách preukázali mutagénne a karcinogénne účinky na baktérie, myši a potkany. U ľudí po perorálnom alebo vaginálnom podaní metronidazolu nebolo možné zistiť akumuláciu nádorov alebo malformácie plodu a nebolo ich možné úplne vylúčiť. (9)
Ornidazol (Tiberal®) sa tiež používa orálne namiesto metronidazolu; neexistujú však žiadne zodpovedajúce štúdie.
Ako alternatíva sa metronidazolokal používal niekoľko rokov. Zodpovedajúci prípravok sa vo Švajčiarsku nazýva Rosalox®. Rôzne dvojito zaslepené štúdie potvrdzujú účinok topickej liečby metronidazolom oproti placebu aj v porovnaní s perorálne podávanými tetracyklínmi.
Po dobu deviatich týždňov si 47 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ružou v dvojito zaslepenej štúdii aplikovalo 0,75% metronidazolový gél dvakrát denne na jednu stranu tváre a placebo gél na druhú polovicu tváre. Počet papúl a pustúl sa po troch týždňoch znížil o 36% a po deviatich týždňoch pôsobenia lieku o 65%. Intenzita erytému sa značne znížila, ale začervenanie úplne nezmizlo. Na strane liečenej placebom sa však lézie po troch týždňoch zvýšili o 6% a zistilo sa, že po 9 týždňoch sa zmenšili o 15%. (10) Dvojito zaslepená štúdia uskutočnená s masťou metronidazolom (1%) potvrdila lepšiu účinnosť metronidazolu v porovnaní s placebom u 81 pacientov. (11) V porovnávacej štúdii so 76 pacientmi pôsobil orálne podávaný tetracyklín (500 mg/deň) o niečo rýchlejšie ako metronidazolová masť v 1% koncentrácii. V oboch skupinách sa po 8 týždňoch zlepšila ružovka z hľadiska erytému, papúl a pustúl u 90% pacientov. (12) Remisia po ukončení lokálnej liečby metronidazolom trvá asi tak dlho ako po perorálnej liečbe tetracyklínom. (5)
Pravdepodobnosť nepriaznivých účinkov, ako napríklad tých, ktoré sa vyskytnú po perorálnej liečbe metronidazolom, sa pri lokálnej aplikácii javí ako nižšia. V absorpčných štúdiách sa po lokálnej aplikácii zistilo v plazme najviac stôp metronidazolu alebo niektorých jeho metabolitov; najvyššie koncentrácie boli stokrát nižšie ako po perorálnej liečbe metronidazolom. (10) Je možné, že iba určité metabolity metronidazolu, ktoré sa produkujú v tele v prítomnosti anaeróbnych mikroorganizmov, sú karcinogénne. Štúdia ukázala, že také baktérie kolonizujú črevá, ale nie kožu, a to ani u pacientov s ružou. (13) Doteraz pozorované nežiaduce účinky spočívali v miernom podráždení pokožky a jej vysušovaní. Vyskytovali sa rovnako v liečených skupinách aj v placebových skupinách. Laboratórne hodnoty pre obličky a pečeň zostali nezmenené.
Aj keď zjavne nie sú k dispozícii žiadne kontrolované štúdie, za účinné sa považujú aj iné lokálne aplikované antibiotiká (napríklad v prípade akné vulgaris). Mnoho dermatológov používa erytromycín v koncentráciách 0,5 až 2% ako externé činidlo pre mierne formy ružovky. Erytromycín je pokožkou znášaný lepšie ako metronidazol.
Izotretinoín
S izotretinoínom (Roaccutan®), derivátom kyseliny vitamínu A, ktorý sa používa pri ťažkých formách akné vulgaris, sa dosiahli úspechy v terapii rezistentnej rosacea papulopustulosa, rosacea conglobata a rhinophyma. Účinnosť izotretinoínu je pravdepodobne založená, okrem iných, neznámych mechanizmov, na znížení veľkosti kožného mazu a na výraznom protizápalovom účinku.
V rôznych menších nekontrolovaných štúdiách sa našli dobré výsledky: napríklad z 13 pacientov, ktorí boli liečení izotretinoínom v dávke 0,5 až 1,0 mg/kg/deň počas 28 týždňov, 12 na liečbu dobre reagovalo. Po dvoch až troch týždňoch liečby sa zápalové výkvety znížili o 50%, po 12 týždňoch o 90%. Akákoľvek seborea zmizla počas liečby. Edém a erytém pomaly ustupovali. U troch pacientov s rinofýmou sa zmenšila veľkosť folikulov kožného mazu a edém zmizol; časť rhinofymy v spojivovom tkanive nebola ovplyvnená. (14) Ako však potvrdzujú ďalšie štúdie, pôvodný tvar nosa sa dá obnoviť iba kombináciou s chirurgickým odstránením. (15) Účinok izotretinoínu pretrváva ešte dlho po ukončení liečby. V následnej kontrole nemeckej multicentrickej štúdie iba u štyroch zo 47 pacientov došlo k relapsu, ktorý si vyžadoval liečbu po jednom roku. (16) Nie je známe, ako izotretinoín ovplyvňuje očné infekcie. Je však známe, že samotný izotretinoín môže spôsobiť blefarokonjunktivitídu.
Z nežiaducich účinkov sú najdôležitejšie teratogénne účinky a dehydratácia pokožky a slizníc (pri cheilitíde, ragádach a konjunktivitíde). Medzi ďalšie známe retinoidné účinky patrí citlivosť pokožky po dlhom období liečby, bolesti svalov a kĺbov, gastrointestinálne ťažkosti, zmeny v krvnom obraze a zvýšenie hodnôt lipidov v krvi. Pri poškodení funkcie pečene sa vyžaduje opatrnosť. Aj keď izotretinoín prináša trvalé zlepšenie pri ťažkých formách ružovky, jeho užívanie je spojené s rôznymi problémami. Liečba izotretinoínom sa preto výhodne vykonáva v spolupráci s dermatológom, ktorý má skúsenosti s týmto liekom.
Steroidy
Lokálne aplikované steroidy nie sú u ružovky všeobecne uvedené. Po krátkodobom užití možno očakávať zníženie zápalu a s tým spojené klinické zlepšenie. Na tvári však dlhodobá lokálna liečba kortikosteroidmi vedie okrem známej steroidnej atrofie kože k výrazným teleangiektáziám a papulopustulárnym ohniskám (steroid rosacea), najmä po vysadení steroidu. Aj pri rosacei vedie prerušenie lokálne aplikovaného steroidu vždy k náhlemu zhoršeniu klinického obrazu. Preto sa odporúčalo vysadenie kortikosteroidov so súčasným podávaním tetracyklínu. (17) Steroidy by sa mali používať maximálne na krátku dobu, aby sa zmiernili nepríjemné príznaky na koži alebo v očiach, kým nenadobudne účinnosť iný liek.
Lieky v experimentálnom štádiu
Endorfíny sa zdajú byť vlastnými mediátormi tela pri spúšťaní návalu. Vo výsledku by mal existovať spôsob potlačenia návalu antagonistami opiátov. V skutočnosti sa zistilo, že naloxón (Narcan®) môže inhibovať návaly alkoholu vyvolané alkoholom u pacientov s ružou. (18) Klonidín (Catapresan®) v nízkej dávke 25 až 75 mg/deň zabraňoval frekvencii a intenzite výplachu tváre. (18) Účinnosť proti spláchnutiu je stále nedostatočne zdokumentovaný na to, aby sa tieto lieky mohli v praxi používať.
Pretože zápalové lézie ružovky sú často kolonizované roztočmi (Demodex folliculorum), bolo vyskúšané lokálne ošetrenie hexachlórcyklohexánom (Jacutin®) (účinný proti rôznym parazitom kože) v koncentrácii 0,25%. Pôvodne silný vzplanutie lézií a prudký pocit pálenia ustúpili v druhom týždni liečby. Po 4 až 6 týždňoch sa papuly a pustuly uzdravili a erytém zoslabol. Zároveň zmizli roztoče z folikulov. (19) Používa sa tiež Crotamiton (Eurax®), ktorý údajne spôsobuje nižšiu zápalovú reakciu. Účinok týchto dvoch liekov nebol v kontrolovaných štúdiách zatiaľ potvrdený.
Závery
Pri liečbe ružovky je vhodné postupovať podľa štádia ochorenia a odozvy pacienta. Úplné vyliečenie sa dosiahne málokedy. Liečba musí zvyčajne pokračovať prerušením na niekoľko mesiacov alebo rokov. Zatiaľ nie sú k dispozícii žiadne osvedčené lieky na návaly a teleangiektázie. Tetracyklíny a metronidazol sú rovnako účinné pri liečbe papuliek, pustúl a erytému. Lokálna liečba metronidazolom občas spôsobuje podráždenie pokožky, ale doterajšie skúsenosti nepreukázali žiadne ďalšie nepriaznivé účinky. Perorálna liečba tetracyklínmi sa považuje za menší problém ako perorálna liečba metronidazolom. Liečba izotretinoínom by sa mala kvôli jeho nežiaducim účinkom obmedziť na formy rezistentné na liečbu. Tetracyklíny sú liekmi voľby pri ochoreniach očí.