Tiológia a patogenéza kolorektálneho karcinómu
Kmeňové bunky karcinómu hrubého čreva a konečníka
Predpokladá sa, že adenómy pravdepodobne vznikajú z kmeňových buniek (kmeňové bunky sliznice hrubého čreva alebo dospelých kmeňových buniek), z ktorých 1 - 5 sa nachádza v každej krypte hrubého čreva. Ďalší osud adenómu závisí od ďalších faktorov, ako sú genetická predispozícia a karcinogénne a kokarcinogénne vplyvy.
Adenómy/polypy ako predchodca karcinómu
Predbežným štádiom rakoviny hrubého čreva je adenóm sliznice hrubého čreva. Adenóm je proliferácia slizničného epitelu s menšou diferenciáciou od normálnych buniek sliznice, štrukturálne zmeny v žľazách a zvyčajne exofytický rast vyčnievajúci do lúmenu čreva (tubulárny alebo vilový adenóm); zriedkavejšie ide o plochý adenóm. Rovnako ako u takmer iných nádorov, je molekulárny vývoj od adenómu po karcinóm aspoň v zásade definovaný. Len malá časť adenómov sa však zmení na kolorektálny karcinóm. Prevalencia adenómov v hrubom čreve/konečníku odhadovaná zo skríningových štúdií kolonoskopiou je približne 10% u 45 až 50-ročných, 15% u 50 až 75-ročných a 40% u viac ako 80-ročných, s vyššou incidenciou u mužov v porovnaní so ženami. Polovica týchto adenómov je v distálnom hrubom čreve a sigmoidei.
Adenómy v distálnom hrubom čreve sa prestávajú zvyšovať po 60. roku života, zatiaľ čo podiel proximálne umiestnených adenómov sa zvyšuje. To poukazuje na rôzne faktory v genéze adenómov a pravdepodobne aj karcinómy v rôznych častiach čreva, ktoré zodpovedajú rôznym funkciám rôznych častí hrubého čreva a konečníka alebo zloženiu črevného obsahu.
Následné štúdie po diagnostikovaní adenómu buď s úplnou excíziou, alebo iba s biopsiou bez ďalšej liečby preukázali, že resekcia adenómu znižuje riziko neskoršieho vývoja kolorektálneho karcinómu na úroveň neadenomových nosičov - ale nevylučuje ho, zatiaľ čo pacienti so zadržaným adenómom mali 8-násobné riziko vzniku kolorektálneho karcinómu.
Čas od objavenia sa adenómu po objavenie sa karcinómu v adenóme môže byť až 15 - 20 rokov. Je chránené, že z adenómu s priemerom> 1 cm sa v priebehu 10 rokov vyvinie karcinóm s pravdepodobnosťou 15%.
Molekulárna patogenéza sekvencie adenóm-karcinóm
Najdôležitejším krokom v rade genetických udalostí pre vznik rakoviny je somatická mutácia a/alebo strata heterozygotnosti („Strata heterozygotnosti“, LOH) na chromozóme 5 v oblasti génu APC, ktorý je tým deaktivovaný (nezmyslové mutácie a malé Vymazania).
Príčinou mutácie môžu byť epigenetické príhody v dôsledku karcinogénov, ako je fajčenie (GSTM1), heterocyklické amíny (NAT 1/2), ako aj nedostatok kyseliny listovej alebo znížený príjem metionínu, ako aj vysoká konzumácia alkoholu so zmenenou metyláciou. V ďalšom kurze môže dôjsť k mutácii k-ras (chromozóm 12q), po ktorej nasledujú ďalšie genetické zmeny, ako je mutácia v receptore TGF-beta-II a LOH chromozómu 18q s inaktiváciou tumor supresorových génov DCC, DPC4, SMAD2.
Prechod z neskorého adenómu do manifestného karcinómu je pravdepodobne možný iba pomocou ďalšej mutácie, konkrétne LOH chromozómu 17p a mutácie p53. Tabuľky 2 a 3 poskytujú prehľad najdôležitejších génov a somatických mutácií v onkogénoch a nádorových supresorových génoch u kolorektálneho karcinómu [Wong-Seok J 2005].
Ulcerózna kolitída ako chronický zápal čreva je rizikovým faktorom ako adenóm s 20 až 40-násobne vyšším rizikom rakoviny hrubého čreva a konečníka. Vzťahy sú pravdepodobne založené na chronickom zápale a hyperproliferatívnom epiteli ako dôsledku zápalu a deštrukcie so zodpovedajúcou aktiváciou kmeňových buniek alebo náchylnosťou na mutagénne udalosti.
Somatické mutácie v onkogénoch a nádorových supresorových génoch - sporadické nádory