Transkripčné faktory STAT5 majú pozitívny vplyv na obezitu v hnedom tuku -
Znie to paradoxne a pripomína to Hviezdne vojny: Hnedý tuk funguje proti bielemu. Konkrétne, hnedé tukové tkanivo je možným východiskovým bodom v boji proti obezite. Na ceste k terapii, pri ktorej by sa mohli využiť pozitívne vlastnosti hnedého tukového tkaniva, vedci z viedenského časopisu Vetmeduni teraz sledovali kľúčové molekulárne príčiny.
Vedci popisujú mechanické a genetické vzťahy transkripčných faktorov STAT5 na metabolické procesy v hnedom tuku a ich vplyv na metabolizmus cicavcov všeobecne.
Zdravotné problémy s nadváhou a cukrovkou 2. typu
Obezita a s ňou spojený diabetes typu 2 ako rozhodujúci negatívny zdravotný dôsledok, ako aj s tým spojené zvýšené riziko rakoviny u ľudí s nadváhou, predstavuje čoraz väčší lekársky a ekonomický problém. Obzvlášť v časoch pandémie COVID-19, obezity a typu Diabetes typu 2 sa ukázal ako kriticky negatívny z hľadiska zvýšenej úmrtnosti postihnutých.
Podľa WHO (Svetová zdravotnícka organizácia) má v Rakúsku nadváhu 54 percent dospelých; z nich je asi 20 percent klasifikovaných ako obéznych (WHO, od roku 2016). Aj keď je genetických a endokrinných defektov málo, hlavnou príčinou sekundárnych chorôb je znížené cvičenie alebo prejedanie, ktoré vedie k nadmernému množstvu kalórií. Zvyšovanie výdaja energie aktiváciou termogenézy hnedého tukového tkaniva je vzrušujúcim prístupom k potlačeniu obezity. Pri vývoji liečebných postupov na tomto základe je však dôležité porozumieť molekulárnym mechanizmom, ktoré riadia funkcie hnedého tukového tkaniva.
Hnedé tukové tkanivo zvyšuje výdaj energie
Na rozdiel od bielej môže hnedé tukové tkanivo vykonávať termogenézu. Je to spôsobené vysokou hustotou mitochondrií a expresiou proteínu UCP1 (odpojujúci proteín 1), ktorý sa nachádza v mitochondriálnej membráne. Pretože UCP1 má schopnosť oddeľovať mitochondriálny dýchací reťazec od produkcie ATP, a tým uvoľňovať energiu vo forme tepla, čo vedie k zvýšeniu spotreby energie. Hnedý tuk sa môže aktivovať primárne počas stimulácie chladom alebo pôsobením β3-adrenergných agonistov. Chronická stimulácia môže tiež zmeniť biely tuk na „hnedý“ tuk a to je to, čo bolo študované na Vetmeduni v spolupráci s rôznymi pracovnými skupinami.
Prvý dôkaz termogénneho účinku STAT5
Niektorí členovia centrálnej signálnej dráhy JAK (Janus kinase) -STAT (signálny prevodník a aktivátor transkripcie) už boli spojení s reguláciou tukového tkaniva, ale kto presne čo alebo ako aktivuje alebo deaktivuje, zostal nejasný. Najmä proteín STAT5 je aktívny pri vývoji tukových buniek a je tiež dôležitým regulátorom metabolizmu tukov v bielom tuku, čo bolo preukázané v predchádzajúcich prácach výskumných skupín vo Vetmeduni vo Viedni. Doteraz však nebolo známe, či je STAT5 dôležitý aj pre funkciu termogénneho hnedého tukového tkaniva.
V rámci svojej štúdie prezentovanej v časopise „Molecular Metabolism“ mohla výskumná skupina pre funkčnú genomiku rakoviny Richarda Moriggla vo Vetmeduni vo Viedni po prvýkrát preukázať, že STAT5 je nevyhnutný pre funkčnosť a adrenalínovo sprostredkovanú (β-adrenergnú) reakciu termogénneho tukového tkaniva. . STAT5 teda hrá ústrednú úlohu v metabolizme lipidov. Mitochondriálne procesy je možné objasniť v spolupráci s pracovnou skupinou Eleny Pohl z viedenského Vetmeduni.
STAT5 je nevyhnutný pre udržanie teploty
Vedci konkrétne zistili, že geneticky modifikované myši, ktorým špecificky chýba STAT5 v tukovom tkanive, sú citlivejšie na chlad a mobilizácia lipidov z hnedého tukového tkaniva je blokovaná. Okrem toho bolo mitochondriálne dýchanie znížené v primárne diferencovaných hnedých adipocytoch bez STAT5. „Dokázali sme, že zvýšená citlivosť na chladový stres v prípade nedostatku STAT5 bola spojená so zníženou expresiou kľúčového termogénneho proteínu UCP1, zatiaľ čo znížená mobilizácia lipidov bola spôsobená zníženou aktivitou β-adrenergnej signálnej dráhy. Okrem toho je znížená transformácia bieleho tukového tkaniva na hnedé tukové tkanivo po chronickej β3-adrenergnej stimulácii u myší, ktorým v tukovom tkanive chýbal STAT5, “tvrdia dvaja prví autori Doris Kaltenecker a Katrin Spirk z Ústavu pre chov a genetiku zvierat.
Inaktivácia STAT5 ako možnej terapie metabolických chorôb
Táto štúdia poskytla prvý dôkaz, že STAT5 je rozhodujúci pre β-adrenergnú reaktivitu hnedého tukového tkaniva. STAT5 je dôležitý nielen pre mobilizáciu voľných mastných kyselín v tkanive na zvýšenie termogenézy a mitochondriálneho dýchania, ale tiež určuje kapacitu „hnednutia“ bieleho tuku vyvolaného β-adrenergnými látkami. Prvý autor uviedol: „Tieto nové poznatky o požiadavkách STAT5 na fyziológiu termogénneho tuku a jeho úlohe v metabolizme lipidov môžu pripraviť pôdu pre ďalšie štúdie skúmajúce, ako inaktivácia STAT5 súvisí s výsledkami metabolických chorôb s obezitou. ““
Najmä pri použití inhibítorov STAT5 pri výskume rakoviny, infekčných chorôb alebo chronických zápalov majú tieto zistenia mimoriadny význam v základnom výskume na translačnej úrovni. Tieto fyziologické poznatky o komplexných metabolických procesoch majú zásadný význam pre vývoj klinicky relevantných nových inhibítorov JAK-STAT5, ktoré sa pod vysokým tlakom implementujú v laboratóriu Richarda Moriggla.