Trikafta, prvá liečba indikovaná u 90% pacientov s cystickou fibrózou, schválená FDA

FDA túto kombináciu schválil elexakaftor/ivakaftor/tezakaftor, prvá terapia indikovaná u pacientov starších ako 12 rokov s cystickou fibrózou, ktorí majú najmenej jednu mutáciu F508del, ovplyvňujúcu približne 90% pacientov. Dospievajúci pacienti s cystickou fibrózou doteraz nemali inú terapeutickú možnosť. FDA prijala toto rozhodnutie o 5 mesiacov skôr, ako je predpokladaný dátum urýchleného schválenia (marec 2020).

Trikafta získala prioritný status (Prednostná kontrola) a inovatívny liek (Prelomová terapia) a vstúpil do zrýchleného schvaľovacieho postupu (Fast Track), tri programy, ktoré zlepšujú prístup k terapiám, sa považujú za programy, ktoré skutočne prinesú zmeny paradigmy. Trikafta sa tiež považuje za liek na ojedinelé ochorenia (Orphan Designation), a stáva sa tak jedným z mála liekov, ktoré profitovali zo 4 mechanizmov americkej agentúry.

S génom CFTR je spojených viac ako 2 000 mutácií, z ktorých je najbežnejšia F508del. Väčšina doteraz dostupných terapií bola zameraná na obmedzený počet pacientov s cystickou fibrózou.

Dve klinické skúšky fázy 3 v Program AURORA vyhodnotil účinnosť terapeutickej kombinácie:

403 pacientov s mutáciou F508del a ďalšou mutáciou, ktorá spôsobuje buď absenciu proteínu CFTR, alebo tvorbu abnormálneho proteínu, spojenú s neúčinnosťou ivakaftoru v monoterapii alebo tezakaftoru/ivakaftoru
107 pacientov s dvoma identickými mutáciami F508del.

Výsledky oboch štúdií naznačujú, že Trikafta zlepšuje funkciu pľúc. Liečba sa zvýšila maximálny výdychový objem za sekundu (parameter, ktorý hodnotí progresiu cystickej fibrózy) o takmer 14% v prvej štúdii a o 10% v druhom. Pacienti tiež mali nižšiu mieru ročných exacerbácií a mali pozitívny vplyv na index telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom.

Údaje naznačujú predĺženie strednej dĺžky života u pacientov s cystickou fibrózou. Elliot Dasenbrook, Respiratory Institute, Cleveland Clinic, Ohio vysvetlil:

„Výsledok závisí aj od toho, kedy sa terapia podáva. U 12-ročného dieťaťa môže tento liek spôsobiť obvyklú dĺžku života. Toto je vlastne nádej. Liečba predlžuje prežitie aj u dospelých s pokročilejším štádiom ochorenia. ““

Bezpečnostný profil bol podobný vo všetkých analyzovaných podskupinách. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky patria infekcie dýchacích ciest, bolesti hlavy, zvýšenie pečeňových enzýmov, vyrážky.

Ako sa prejavuje cystická fibróza?

Cystická fibróza je spôsobená mutáciami v hladine Gén CFTR (transmembránový regulátor vodivosti cystickej fibrózy), kódujúci transmembránový chlórový kanál v bunkách exokrinných žliaz, bunkách produkujúcich hlien, tráviacich enzýmoch alebo slinách. Dýchací systém a gastrointestinálny trakt sú postihnuté najčastejšie, ale časom je ovplyvnených niekoľko orgánov, čo vedie k život ohrozujúcim komplikáciám.

Iónové kanály sú štruktúry, ktorých úlohou je umožniť pohyb atómov alebo molekúl, ktoré majú elektrický náboj. Na opustenie bunky prechádzajú ióny chlóru týmto špeciálnym kanálom predstavovaným proteínom CFTR. Preprava iónov chlóru umožňuje reguláciu prietoku vody v tkanivách, čo je potrebné na zabezpečenie normálnej konzistencie hlienu. Hlien je látka, ktorá chráni a maže dýchacie cesty, tráviaci systém, reprodukčný systém a ďalšie orgány a tkanivá.

Ióny chlóru priťahujú vodu na povrch buniek, čo umožňuje riasinkám pohyb cez bunky. dýchacích ciest. Tento pohyb tiež spôsobuje elimináciu hlienu. Ak proteín CFTR chýba alebo nie je funkčný, chlór zostáva zachytený v bunkách. Bez pohybu iónov chlóru sa voda nemôže dostať na povrch buniek a hlien blokuje dýchacie cesty.

Zdroj fotografií - Science Direct

Mutácie v proteíne určujú akumulácia viskózneho hlienu v dýchacích cestách a obštrukcia, čo vedie k závažným respiračným infekciám. Infiltrácia zápalovými bunkami tiež aktivuje mechanizmy, prostredníctvom ktorých dochádza k deštrukcii tkaniva.

V gastrointestinálnom trakte dochádza k poškodeniu pankreatické vývody a ale žlčník ktorý bráni toku žlče a enzýmov do dvanástnika a vedie k poruchám vstrebávania živín. Tiež sa objaví, hydroelektrolytická nerovnováha v dôsledku straty sodíka potením, čo vedie k dehydratácii, arytmiám, únave.

Súčasťou tejto skupiny je trojitá terapia schválená FDA Modulátory CFTR.

Existuje minimálne 5 tried mutácií spojených s ochorením a viac ako 1900 identifikovaných mutácií. Mutácie triedy I a II spôsobujú poruchy produkcie proteínov a sú sprevádzané abnormalitami v prenose proteínov CFTR na povrch buniek. V prípade mutácií triedy III a IV má proteín, ktorý sa dostane na povrch bunky, normálnu veľkosť, ale existujú chyby v aktivite iónových kanálov. Mutácie triedy V ovplyvňujú povrchovú expresiu.

Ivakaftor bola prvou liečbou, ktorá bola účinná v klinických štúdiách a zvýšila aktivitu proteínov CFTR, zlepšením FEV1, BMI a kvality života pacientov. Bol schválený v januári 2012. Liek reaguje na mutáciu, ktorá sa vyskytuje u 5% prípadov CF. Ivakaftor zvyšuje tok iónov aktivovaným chlórovým kanálom na povrchu bunky a považuje sa za Zosilňovač CFTR.

Elexakaftor a tezakaftor sú molekuly, ktoré „opravujú“ proteín CFTR tak, aby mohol dosiahnuť svoje správne miesto na povrchu bunky. Ivakaftor umožňuje otvorenie chlórového kanálu a uľahčuje prechod chlóru a sodíka.

Liečba môže mať úžitok pre 9 z 10 pacientov s cystickou fibrózou

„Toto schválenie predstavuje historický okamih, keď bude k dispozícii nová liečba pre väčšinu pacientov s cystickou fibrózou, vrátane dospievajúcich, ktorí predtým nemali na výber.“ Ned Sharpless, Komisár FDA

Trikafta v súčasnosti čaká na hodnotenie Európskej liekovej agentúry a výrobná spoločnosť testuje účinnosť liečby u pediatrických pacientov vo veku od 6 do 8 rokov.