Účinok 3,0 mg liraglutidu u obéznych a stredne ťažkých alebo ťažko obéznych
predmetov
abstraktné
Pozadie:
Obezita je úzko spojená s prevalenciou obštrukčnej spánkovej apnoe (OSA) a bolo preukázané, že úbytok hmotnosti znižuje závažnosť stavu.
Cieľ:
Zistiť, či 3,0 mg liraglutidu znížilo závažnosť OSA v porovnaní s placebom pomocou primárneho koncového ukazovateľa zmeny indexu apnoe-hypopnoe (AHI) po 32 týždňoch. Skúmala sa tiež účinnosť liraglutidu pri chudnutí.
Témy/Metódy:
V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii mali nediabetickí účastníci s obezitou, ktorí boli strední (AHI 15-29, 9 príhod h -1) alebo závažní (AHI -30 príhod h -1) OSA a neboli/neboli v Schopní využívať nepretržité pozitívne dýchacie cesty Tlakoterapia bola randomizovaná na 3,0 mg liraglutidu (n = 180) alebo placeba (n = 179) počas 32 týždňov, a to ako doplnok k diéte (deficit 500 kcal deň-1) a na fyzická aktivita. Základné charakteristiky boli podobné v obidvoch skupinách (priemerný vek 48, 5 rokov, muži 71, 9%, 49, 2 udalosti AHI h -1, ťažká OSA 67, 1%, 117, 6 kg telesnej hmotnosti, index telesnej hmotnosti 39, 1 kg m -2, Prediabetes 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).
Výsledky:
Po 32 týždňoch bolo priemerné zníženie AHI väčšie pri liraglutide ako pri placebe (−12, 2 oproti −6, 1 príhoda h −1, odhadovaný rozdiel v liečbe: −6, 1 príhoda h −1 (95% interval spoľahlivosti (CI)), -11, 0 až - 1, 2), P = 0, 0150). Liraglutid spôsobil väčšie priemerné percentuálne zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom (-5,7% oproti -1,6%, odhadovaný rozdiel v liečbe: -4,2% (95% CI, -5,2 až -3,1%), P 1 Odhaduje sa, že spolu s dňom sa hypersomnolencia vyskytuje približne u 14% mužov a 5% žien vo veku 30 - 70 rokov. 2 OSA je spojená s mnohonásobnými komorbiditami (vrátane obezity), zníženou kvalitou života, zvýšenými nehodami motorových vozidiel a zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej úmrtnosti. 3, 4, 5, 6 Obezita sa považuje za najdôležitejší rizikový faktor pre OSA. 7, 8 Ďalej sa zdá, že vzťah medzi obezitou a OSA je obojsmerný.5 Asi 60-70% ľudí s OSA má nadváhu, 9, 10 a približne 58% stredne ťažkých až ťažkých prípadov OSA je spôsobených obezitou
Je dokázané, že úbytok hmotnosti znižuje závažnosť OSA a zlepšuje saturáciu krvi kyslíkom a parametre architektúry spánku, ako aj kvalitu života, ktorú sami hlásia. 11, 12, 13, 14, 15 Pozitívne účinky počiatočného úbytku hmotnosti na závažnosť OSA sa preukázali, že pretrvávajú dlhodobo aj napriek priberaniu. 13, 16, 17 Súčasné pokyny pre klinickú prax odporúčajú úbytok hmotnosti u dospelých s obezitou a OSA. 18, 19
45 Nosový nepretržitý pozitívny tlak v dýchacích cestách (CPAP) sa považuje za zlatý štandard pre stredne ťažké až ťažké OSA. Avšak súlad je často neoptimálny (46 - 83% pacientov zlyháva) a CPAP nerieši základnú patofyziológiu (tj. Obezitu) u obéznych jedincov s OSA. Možnosti liečby sú obmedzené pre ľudí s obezitou a stredne ťažkou alebo ťažkou OSA, ktorí nie sú schopní alebo ochotní používať CPAP.
Liraglutid, analóg glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) s 97% homológiou s ľudským GLP-1, je schválený na liečbu cukrovky typu 2 v dávkach jedenkrát denne až do 1,8 mg. . 21 Liraglutid nedávno získal povolenie na reguláciu hmotnosti v dávke 3,0 mg. 22, 23, 24 Mechanizmus chudnutia liraglutidu u ľudí je založený na znížení chuti do jedla, po ktorom nasleduje skôr pokles energetického príjmu ako zvýšenie energetického výdaja. 25
Cieľom tejto 32-týždňovej randomizovanej kontrolovanej štúdie bolo zistiť, či 3,0 mg liraglutidu znížilo závažnosť OSA v porovnaní s placebom (ako doplnok k nízkokalorickej strave a zvýšenej fyzickej aktivite) u osôb s obezitou a Stredné alebo stredne závažné ochorenie by znížilo závažnú OSA, ktorú terapia CPAP nechcela alebo nemohla použiť. Aj keď sa oba zásahy hodnotili v súvislosti so zmenami životného štýlu, v ďalšom texte sa označujú ako „liraglutid“ a „placebo“. Študovala sa tiež účinnosť liraglutidu pri chudnutí a vzťah medzi chudnutím, koncovými bodmi spánkového apnoe a kvalitou života súvisiacou so spánkom/zdravím.
Materiály a metódy
Prehľad štúdie
Táto 32-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami sa uskutočnila v období od júna 2012 do júna 2013 na 40 miestach v USA a Kanade (obrázok 1). Štúdia sa uskutočnila v súlade s Helsinskou deklaráciou 26 a smernicami o dobrej klinickej praxi. Protokol a všetky zmeny schválilo 27 miestnych inštitucionálnych kontrolných výborov. Všetci účastníci dali písomné vyhlásenie o súhlase.
Experimentálne nastavenie. EOT, koniec liečby; FU, sledovanie.
Účastníci
Celý zoznam kritérií pre zaradenie/vylúčenie je uvedený v doplnkovej tabuľke E1. Vhodní na účasť boli muži a ženy vo veku od 18 do 64 rokov so stabilnou telesnou hmotnosťou (2. Oprávnené osoby mali príhody so stredne závažným (index Apnea-Hypopnea (AHI) 15, 0-29, 9 príhod h -1) alebo ťažkým ( AHI - 30,0 udalostí h -1) s diagnostikovanou OSA a neschopných alebo neochotných použiť terapiu CPAP, osoby s centrálnym spánkovým apnoe a/alebo diabetom 2. typu alebo 1 boli vylúčené zo zaradenia.
zásah
Cieľové parametre
Hodnotenia polysomnografie (PSG) (vrátane AHI, parametrov saturácie krvi kyslíkom, parametrov architektúry spánku a nočnej srdcovej frekvencie) sa uskutočňovali počas nočných pobytov na klinike v týždňoch -1 (skríning), 12 a 32, a údaje sa získali centrálne od Clinilabs (New York, NY, USA). Parametre telesnej hmotnosti a vitálne parametre sa hodnotili pri každej návšteve v týždňoch 0 až 32. Po randomizácii boli v 0., 12. a 32. týždni hodnotené glykemické parametre, lipidy nalačno, kardiovaskulárne biomarkery a kvalita života. Plazma nalačno sa tiež hodnotila v 4., 8., 20. a 28. týždni.
Hodnotenia bezpečnosti zahŕňali nežiaduce udalosti, štandardné laboratórne testy, fyzikálne vyšetrenia, elektrokardiogramy a duševné zdravie (Patient Health Questionnaire-9 and Columbia Suicide Severity Rating Scale). Osobitná pozornosť sa venovala určitým typom vedľajších účinkov, vrátane tých, ktoré súvisia s obezitou a/alebo chudnutím alebo vedľajšími účinkami relevantnými pre triedu agonistov GLP-1 receptora (doplnková tabuľka E2).
Štatistická analýza
Veľkosť vzorky sa vypočítala pomocou dvojstranného t-testu s hladinou významnosti 5%. Odhadovalo sa, že veľkosť vzorky 308 poskytne silu 85% na zachytenie rozdielu v liečbe 6 udalostí h −1 pre primárny cieľový ukazovateľ, za predpokladu SD 17 udalostí h −1 (na základe predchádzajúcich publikácií). Výpočet veľkosti vzorky bol tiež založený na predpoklade, že 5% účastníkov odpočíta primárny cieľový ukazovateľ pred dokončením štúdie bez údajov pre primárnu analýzu (pozri nasledujúci odsek). V skutočnosti 7% účastníkov odstúpilo zo štúdie bez poskytnutia údajov po vstupe pre primárny cieľový ukazovateľ (doplnkové metódy a doplnková tabuľka E3).
Štúdie účinnosti sa uskutočňovali na údajoch z celého súboru analýz, na ktorých sa zúčastňovali všetci randomizovaní účastníci. Sada bezpečnostnej analýzy zahŕňala všetkých randomizovaných účastníkov, ktorí boli vystavení ~ 1 dávkam (dávkam) študovaného lieku. Pre primárnu a sekundárnu analýzu bola predurčená metóda imputácie záverečnej pozorovacej prednášky. Podrobný opis imputačného prístupu použitého pre primárny cieľový ukazovateľ možno nájsť v doplnkových metódach. Prezentované výsledky vychádzajú z posledného pozorovania prenosu úveru, pokiaľ nie je uvedené inak. Robustnosť primárnej analýzy sa skúmala prostredníctvom viacerých analýz citlivosti s inými metódami na spracovanie chýbajúcich údajov (doplnková tabuľka E3).
Kontinuálne cieľové ukazovatele sa analyzovali pomocou preddefinovanej analýzy kovariančného modelu s liečbou, pohlavím a krajinou ako fixnými účinkami a východiskovým BMI, vekom a východiskovou hodnotou ako premennými. Nulová hypotéza bola odmietnutá na 5% úrovni, ak dvojstranný 95% interval spoľahlivosti (CI) vylučoval rozdiel liečby 0. Preddefinované analýzy kategorických koncových bodov sa uskutočňovali pomocou logistickej regresie s rovnakými fixnými účinkami a kovarianciami ako analýza kovariancie. Prieskumné analýzy vplyvu úbytku hmotnosti na vybrané cieľové ukazovatele sa uskutočňovali post hoc. Post-hoc analýza kovariančných modelov zahŕňala aj kovarianciu zmeny hmotnosti (% alebo kg) a skúmala jej interakcie s inými účinkami (napr. Základná kategória závažnosti OSA). Pre sekundárne analýzy sa neurobila úprava pre viac testov a výsledky by sa mali zodpovedajúcim spôsobom vyhodnotiť.
Pokiaľ nie je uvedené inak, priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote sa hlásia ako pozorované priemery ± sd (alebo se) v hlavnom rukopise. Model odhadovanej strednej odchýlky od základnej hodnoty je uvedený v doplnkovej tabuľke E4. Údaje o bezpečnosti boli zhrnuté popisne. Štatistické analýzy boli vykonané pomocou softvéru SAS verzie 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Výsledky
Skúšobná populácia
Z 359 randomizovaných účastníkov štúdiu dokončilo 276 (liraglutid: 134 (74%), placebo: 142 (79%)) (obrázok 2). Vyšší podiel účastníkov sa pohyboval kvôli AE v liraglutide ako v skupine s placebom (12% oproti 3%); Gastrointestinálne AE najčastejšie viedli k súdnemu stiahnutiu z liraglutidovej skupiny. Súhlasilo viac účastníkov v skupine s placebom ako v skupine s liraglutidom (11% oproti 7%).
Skúšobný postup. Účastníkov nebolo možné považovať za zaradenie do skúšobnej verzie ako viac ako jedno kritérium zahrnutia/vylúčenia. * Účastníci nedostali študovaný liek a zo štúdie vystúpili. ** Nedodržanie protokolu o teste zahŕňalo okrem iného nesprávne zaobchádzanie s testovaným produktom, nedodržanie plánu návštev a stravovacích odporúčaní, ako aj nevyplnenie dotazníkov v súvislosti s testami.
Základné charakteristiky randomizovaných účastníkov boli podobné medzi dvoma liečebnými skupinami (tabuľka 1). 28, 33 V súlade s vyššou prevalenciou OSA u mužov bolo> 70% účastníkov štúdie mužov. Väčšina účastníkov mala závažné OSA (
67%). Priemerná východisková hodnota AHI približne 49 udalostí h −1 ukázala vysokú závažnosť ochorenia. Približne polovica účastníkov so stredne ťažkou OSA boli ženy, zatiaľ čo účastníkmi so závažnou OSA boli prevažne muži (
80%). Všeobecne boli účastníci so závažnou OSA závažnejší a mali viac komorbidít ako tí so strednou OSA.
Koncové body polysomnografie
Zmeny PSG, kvality života a kardiometabolických koncových ukazovateľov po 32 týždňoch liečby. ( a ) Zmeny PSG a kvality života. ( ) Zmeny v kardiometabolických koncových bodoch. Lesné pozemky vykazujú odhadované rozdiely v liečbe (ETD)/pomery šancí a 95% CI. Údaje pochádzajú z celej sady analýz (posledné prenesené pozorovanie (LOCF)). Východiskové údaje sú priemerom ± SD pre parametre odvodené od PSG; účastníci bez post-východiskových hodnotení PSG boli z analýz vylúčení. Z dôvodu kvality života a kardiometabolických parametrov boli po začatí štúdie z analýz vylúčení účastníci bez meraní. Účastníci bez základných meraní boli navyše vylúčení zo zmeny analyzovanej od základnej línie. Zlepšenie/zhoršenie sa týka zmien oproti východiskovej hodnote s 3,0 mg liraglutidu v porovnaní so zmenami s placebom. DBP, diastolický krvný tlak; ESS, Epworthská stupnica ospalosti; FPG, plazmatická glukóza nalačno; Ja, zotavenie; ODI, index desaturácie kyslíkom; Sp02, nasýtenie kyslíkom; WASO, čas prebudenia po začiatku spánku.
Telesná hmotnosť a súvisiace koncové body
Priemerná telesná hmotnosť kontinuálne klesala v skupine s liraglutidom 3,0 mg počas 32 týždňov (obrázok 3b). V skupine s placebom sa krivka priemerného úbytku hmotnosti objavila okolo 12. týždňa na plató. V 32. týždni bol priemerný úbytok hmotnosti pri liraglutide významne vyšší ako pri placebe (-5, 7 ± 0,4% oproti -1, 6 ± 0,3%, odhadovaný rozdiel v liečbe: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2 až -3, 1%), P −1 pre počiatočné kohorty AHI −1 (P -1, odhadovaný rozdiel v liečbe 2, 1 úderov min -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) Počas 8-hodinového hodnotenia PSG sa pozoroval normálny fyziologický pokles nočnej srdcovej frekvencie v oboch liečebných skupinách, ale v menšej miere pri liraglutide (doplnkový obrázok E3), v porovnaní s predchádzajúcimi výsledkami pri dávkach liraglutidu až do 1,8 mg pri cukrovke, neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy s liraglutidom 3,0 mg pri klinickom laboratórnom hodnotení, fyzikálnych vyšetreniach a hodnotení na elektrokardiograme. Žiadne sa nenašli v dotazníku o zdraví pacienta - 9 a v hodnotení duševného zdravia Columbia Suicide Severity Rating Scale významné rozdiely medzi Zaznamenali sa liraglutid a placebo.
diskusia
Je vidieť 49 udalostí h -1), štatistická/klinická významnosť zníženia AHI s liraglutidom môže byť zrejmejšia u pacientov s menej závažnou formou ochorenia (tj. S miernou až stredne ťažkou formou). Toto je predmet pre ďalšie štúdium.
Bezpečnostný profil 3,0 mg liraglutidu v tejto štúdii bol v súlade s predtým pozorovaným bezpečnostným profilom 1,8 mg liraglutidu pri cukrovke a 3,0 mg liraglutidu v iných štúdiách v programe regulácie hmotnosti. 21, 37, 46 Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy. Ako je zvyčajne pozorované u agonistov receptora GLP-1, 47, 48 prechodných gastrointestinálnych vedľajších účinkov (hlavne nevoľnosť) bolo častejších pri liraglutide 3,0 mg, ale zvyčajne ustúpili po prvých 8 týždňoch liečby.
Jednou zo silných stránok štúdie je veľkosť vzorky približne 360 účastníkov. Dôsledné zaznamenávanie údajov PSG na konkrétnych miestach spánku a centrálne čítanie všetkých výsledkov PSG navyše zvýšilo spoľahlivosť údajov. Štúdia bola obmedzená trvaním 32 týždňov, ktoré vylučovalo dosiahnutie maximálneho úbytku hmotnosti a pozorovanie trvania účinkov na parametre a telesnú hmotnosť súvisiace s OSA. Aj keď sa energia udržala, približne 23% účastníkov v oboch skupinách odstúpilo pred dokončením procesu. Táto miera vyčerpania je primeraná vzhľadom na ťažkosti s udržaním pacientov v štúdiách spánkového apnoe (kvôli nepohodliu/stresu spojeným s nočnými hodnotami PSG) a je na rovnakej úrovni ako v inej veľkej vzorke štúdie OSA. . 11 Je dôležité, aby výsledky pre primárny cieľový ukazovateľ boli všeobecne zhodné pri rôznych metódach narábania s chýbajúcimi údajmi.
Záver
U jedincov s obezitou a stredne ťažkým alebo ťažkým stupňom OSA viedla 32-týždňová liečba 3,0 mg liraglutidu (v kombinácii so zmenou životného štýlu) k významne väčšiemu zníženiu AHI a zlepšeniu niekoľkých ďalších opatrení v porovnaní s kardiovaskulárnym rizikom, vrátane Telesná hmotnosť, hladina cukru v krvi a SBP s placebom (teda iba s úpravami životného štýlu). Väčšie chudnutie malo za následok väčšie zlepšenie AHI a ďalších koncových bodov súvisiacich so spánkom. Táto štúdia naznačuje, že 3,0 mg liraglutidu v spojení s diétou a cvičením môžu byť užitočné ako súčasť regulácie hmotnosti komplexného terapeutického prístupu k liečbe OSA. Vzhľadom na množstvo priaznivých farmakodynamických účinkov môže byť liraglutid 3,0 mg tiež užitočným nástrojom u jedincov, ktorí už sú liečení CPAP.