Umwelt-online 12 1,4-dihydroxybenzén (hydrochinón) - (CAS-číslo 123-31-9) (1)

12. 1,4-dihydroxybenzén (hydrochinón)
(CAS č.: 123-31-9)

123-31-9

(BArbBl. 3/97 s. 68)

Hydrochinón (HQ) sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu; absorpcia cez kožu bola preukázaná u rôznych druhov a predstavuje 1,6 - 2,5% dávky za hodinu doby expozície pre človeka [Bucks et al. 1988]; V in vitro štúdii na ľudskej stratum corneum bola nameraná rýchlosť absorpcie 0,52 0,13 g/cm2/h [Barber et al. 1995]. Asi 90% vylučovania prebieha rýchlo močom; iba asi 3% dávky sa vylúčia stolicou. Okrem malého množstva nezmeneného HQ boli v moči zistené hlavne glukuronidy a sírany.

Predpokladá sa, že mechanizmom genotoxického účinku HQ je autoxidácia HQ na p-benzochinón prostredníctvom intermediárnej tvorby semichinónového radikálu a enzymatická redukcia p-benzochinónu na semichinónový radikál [Greim 1994].

V novšej štúdii bola rýchlosť tvorby hydrochinón-glukuronidu in vitro stanovená porovnaním mikrozómových frakcií z pečene potkanov, myší a ľudí. Rýchlosť tvorby bola približne porovnateľná u ľudí (0,191 (0,101-0,281) nmol/mg proteínu/min) a u myší (0,218 nmol/mg proteínu/min), ale významne nižšia u potkanov (0,077 nmol/mg proteínu/min) ). Pre kontinuálnu expozíciu benzénu 1 ppm (čo zodpovedá obsahu benzénu v krvi 0,01 uM) boli vypočítané nasledujúce hladiny hydrochinónu v ustálenom stave v krvi: ľudia 6,66-31,44 nM; Myš: 42,44 nM; Krysa: 17,99 nM [Seaton a kol. 1995].

O otázke genotoxických účinkov ústredia je k dispozícii veľké množstvo údajov (tabuľka 1). V Amesovom teste je HQ záporné s mixom S9 aj bez neho, až na niekoľko výnimiek. Pozitívny výsledok sa dosiahol s kmeňom TA 1535 bez zmesi S9. Pozitívne výsledky sa dosiahli vo všetkých testoch na bunkách cicavcov in vitro (génové mutácie, chromozómové aberácie, poškodenie DNA).

Novšia štúdia in vitro [Dobo a Eastmond 1994] potvrdzuje, že HQ vedie k zlomom chromozómov a stratám chromozómov v bunkách V 79. Všetky doteraz vykonané in vivo testy bodových mutagénnych účinkov boli negatívne (kožný škvrnitý test, recesívny letálny test na Drosophile). V niektorých testovacích systémoch na poškodenie chromozómov alebo DNA alebo na poruchy bunkového cyklu, či už po intravenóznom podaní (aberácie chromozómov/zárodočné bunky, mikronukleový test/kostná dreň, inhibícia bunkového cyklu/zárodočné bunky, hyperploidia/zárodočné bunky), aj po perorálnom podaní (mikronukleový test/kostná dreň, DNA -Jedno vlákno sa pretrhne

DNA adukty boli in vitro s izolovanými bunkovými systémami z tkanív rôznych druhov s aktivitou peroxidázy, ako je napríklad Zymbal žľaza [Reddy a kol. 1989] a kostná dreň [Greim 1994; Pathak a kol. 1995] zistené. V experimente in vivo na samiciach potkanov po 10 týždňoch perorálneho podania HQ 500 mg/kg telesnej hmotnosti/deň (5 dní v týždni; vo 4. týždni sa kvôli silnej toxicite znížila na 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) slabá tvorba DNA aduktu sa prejavuje v Zymbalovej žľaze, ale nie v iných orgánoch, ako sú obličky, pečeň, kostná dreň alebo mliečna žľaza; adukty však neboli identické s tými, ktoré sa získali za podmienok in vitro [Reddy a kol. 1989]. Naproti tomu ip podanie benzénu myšiam (2 x 440 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, 1-7 dní) viedlo k rovnakým 3 DNA aduktom v kostnej dreni ako k liečbe myšej kostnej drene in vitro s HQ (250 uM; 24 hodín) [Pathak a kol. 1995].

Nižšia citlivosť kostnej drene potkanov na hydrochinón je pravdepodobne tiež spôsobená obsahom glutatiónu, ktorý je dvakrát vyšší ako obsah myši, a 28-násobným zvýšením aktivity chinónreduktázy v stromálnych bunkách potkanov [Zhu et al. 1995].

Celkovo dostupné štúdie naznačujú, že klastogénny účinok HQ je obzvlášť dôležitý in vivo. Poškodenie chromozómov je pravdepodobne spôsobené tvorbou reaktívnych kyslíkových radikálov; straty chromozómov sú zjavne spôsobené inými mechanizmami, napr. Narušením funkcie vretenového aparátu (väzba na chromozomálne proteíny, ako je tubulín).

K dispozícii sú krátkodobé aj dlhodobé štúdie týkajúce sa karcinogénnych účinkov veliteľstva.

V iniciačných doktorandských štúdiách HQ nevykazuje žiadny alebo len veľmi slabý potenciál na podporu nádoru: v niektorých prípadoch HQ tiež potláča vývoj nádoru spôsobený iniciátorom. V teste pečeňových ložísk po zahájení s DEN vedie HQ k zvýšeniu GGT-pozitívnych ložísk [Greim 1994].

Pre dlhodobé štúdie sú k dispozícii ďalšie dve štúdie na potkanoch a myšiach s podávaním sondou a krmivom.

Stále existujú niektoré staršie, väčšinou nedostatočne zdokumentované štúdie, ktoré nespĺňajú dnešné požiadavky:

V štúdii stravovania z roku 1953 na 10 mladých potkanoch Sprague Dawley/pohlavie a dávka (dávka: 0; 0,1; 0,5 alebo 1,0% HQ v krmive po dobu 103 týždňov (čo zodpovedá približne 66-660 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) iba počas prvého mesiaca experimentu od 0,5% HQ v krmive po dočasné spomalenie telesnej hmotnosti. Hematologické a histopatologické vyšetrenia na konci experimentu boli bez nálezov [Greim 1994].

V inej štúdii stravovania [Lehman a kol. 1951] každá skupina 12-18 potkanov/dávka dostávala potravu s obsahom HQ 0 alebo 0,125-2,0% (približne 80-1330 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) po dobu 2 rokov. Prírastok telesnej hmotnosti v prvých 6 mesiacoch a miera prežitia po 2 rokoch boli porovnateľné s kontrolami vo všetkých skupinách. Iba u zvierat v skupine s 2% sa vyskytli príznaky zvýšeného výskytu gastrointestinálnych ulcerácií a nádorov obličiek (žiadne podrobnosti).

Liečba 6 samcov potkanov Sprague-Dawley s 0,029% HQ v strave (približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) po dobu 9 mesiacov, po ktorých nasledovalo dvojmesačné obdobie pozorovania bez HQ stravy, neviedla k cirhóze pečene ani k pečeňovým nádorom [ Miller & Miller 1948].

Ošetrenie 14 dospelých potkanov 5% HQ v potrave po dobu 9 týždňov (približne 3 300 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) viedlo k výraznému úbytku hmotnosti (46%) a k aplastickej anémii kombinovanej s atrofiou krvotvorných orgánov. Tiež sa zistila atrofia pečene, sleziny, tukového tkaniva a svalov, ako aj povrchové ulcerácie a krvácanie zo žalúdočnej sliznice; K žiadnym nádorom nedošlo (Greim 1994). Implantácia 10 mg pelety cholesterolu s obsahom HQ 20% do močového mechúra myši (2 mg HQ/zviera; približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti) vykonaná po 25 týždňoch Výskyt karcinómu močového mechúra bol 6/19 (32%); u kontrolných zvierat (aplikácia pelety cholesterolu bez HQ) bola miera karcinómu močového mechúra 5/77 (6,5%) a kombinovaná incidencia karcinómu močového mechúra a Papilómy v 9/77 (12%) [Greim 1994].

80-týždňová perorálna liečba mladých psov s vysokou kvalitou (16 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, 80 týždňov; 1,6 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, 31 týždňov, po ktorých nasleduje 40 mg/kg telesnej hmotnosti/deň ďalších 49 týždňov) a Liečba dospelých psov HQ (100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň perorálne) po dobu 26 týždňov nemala žiadny účinok [Carlson & Brewer 1953].

Existujú 3 kohortné štúdie o osobách, ktoré sú profesionálne vystavené ústrediu. Vo všetkých 3 štúdiách sa nedokázali karcinogénne účinky HQ. Informatívna hodnota štúdií je však veľmi obmedzená z dôvodu nedostatočného obdobia pozorovania (10 alebo 15 rokov) a nedostatočného počtu kohort [Greim 1994].

Zistené boli aj chýbajúce alebo zrastené prsty na zadných končatinách a chýbajúce obličky s nízkym výskytom 667 mg/kg a viac (žiadne podrobnosti). Táto štúdia tak poskytuje indikácie embryotoxického účinku HQ v rozsahu, ktorý ešte nie je toxický pre matku [Kavlock 1990]. Pretože však ďalšie reprodukčné toxikologické štúdie neposkytli žiadne náznaky takýchto malformácií, tieto nálezy sa nepovažujú za relevantné pre hodnotenie.

Podávanie 300 mg HQ/kg telesnej hmotnosti/deň žalúdočnou sondou viedlo k miernym známkam materskej toxicity u potkanov CD (prírastok telesnej hmotnosti a spotreba potravy) a k mierne zníženej priemernej hmotnosti plodu. Z vyšetrených reprodukčných toxikologických parametrov sa významne zvýšil iba počet variácií chrbtice plodu. Ostatné testované dávky (30 alebo 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) nemali žiadny účinok [Greim 1994].

V 2-generačnej štúdii dostávalo 30 potkanov Sprague-Dawley/pohlavie, dávku a generáciu 0 denne; 15; 50 alebo 150 mg HQ/kg telesnej hmotnosti so žalúdočnou sondou najmenej 10 týždňov. U niekoľkých rodičov F0 a F1 v skupine s dávkou 150 mg/kg a u jedného rodiča F0 v skupine s dávkou 50 mg/kg došlo po podaní dávky k chveniu. Liečba HQ nemala žiadny vplyv na reprodukčné toxické parametre [Greim 1994].

Podávanie HQ žalúdočnou sondou od 6. do 18. dňa tehotenstva (usmrtenie 30. dňa tehotenstva) viedlo k toxicite pre matky u králikov od 75 mg/kg vyššie (zníženie spotreby potravy a úbytok hmotnosti; významné iba pri 150 mg/kg KGW). Výskyt vonkajších malformácií a skeletálnych a viscerálnych malformácií a zmien u potomkov sa významne nelíšil od kontrolných hodnôt. Iba v skupine s dávkou 150 mg/kg malo 3/125 vyšetrených plodov z 2/15 vrhov mikroftalmiu a výskyt defektov v chrbtici a rebrách, ako aj zmeny v jazylke sa mierne, ale významne nezvýšil. Najnižšia dávka 25 mg/kg telesnej hmotnosti/deň nemala vplyv na samice ani na potomkov.

V tejto štúdii sa slabé embryotoxické účinky vyskytujú iba v toxickom rozmedzí pre matku. V predbežnom experimente na stanovenie dávky došlo k úmrtiu pri dávke 300 mg/kg telesnej hmotnosti/deň [Murphy a kol. 1992].

V dominantnom letálnom teste na samcoch potkanov CD, podávanie 30 - 300 mg HQ/kg telesnej hmotnosti/deň (5 dní/týždeň, 10 týždňov) žalúdočnou sondou neviedlo k žiadnym zmenám parametrov toxických pre opakovanie [Greim 1994].

Podanie 0,003 alebo 0,3% HQ do krmiva (približne 2 alebo 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) počas 10 dní pred oplodnením nemalo žiadny vplyv na reprodukčné toxické parametre u potkanov [Ames a kol. 1965].

U 10 oplodnených potkanov, ktorým sa počas tehotenstva podávalo spolu s jedlom celkovo 500 mg HQ, sa nevyskytli žiadne vonkajšie toxické príznaky (usmrtené 22 dní po oplodnení). Pri vyšetrení maternice sa zistila najmenej 1 resorpcia u všetkých zvierat a 26,8% všetkých implantácií skončilo resorpciou. Zo 126 kontrolných zvierat iba 40,8% vykázalo aspoň 1 resorpciu a celkovo sa resorbovalo 10,6% všetkých implantácií [Telford et al. 1962].

Dermálne podanie 54; 210 alebo 810 mg HQ/kg telesnej hmotnosti/deň od 6. do 19. dňa gravidity u 20 potkanov/dávka neviedlo k žiadnym pozitívnym výsledkom pri pitve [CTFA 1980].