Univerzitná nemocnica Ulm, Centrum pre vnútorné lekárstvo, Klinika pre vnútorné lekárstvo I
Univerzitná nemocnica Ulm, Centrum pre vnútorné lekárstvo, Klinika pre vnútorné lekárstvo I Úradujúci lekársky riaditeľ: Prof. Dr. med. von Wichert vedúci nefrologickej sekcie: prof. Dr. med. Keller Prospektívne, randomizované kontrolované porovnanie totálnej paratyroidektómie bez autotransplantácie so subtotálnou paratyroidektómiou pre renálnu hyperparatyreózu. Dizertačná práca na získanie doktorátu z medicíny na Lekárskej fakulte Univerzity v Ulme Michael Sonntagbauer Frankfurt nad Mohanom 2011
Poverený dekan: prof. Dr. T. Wirth 1. reportér: PD Dr. S. Stracke 2. Reportér: Prof. Dr. Deň doktora Henne-Brunsa: 28. októbra 2011
Túto prácu venujem svojim rodičom Gertrudovi a Herfriedovi Sonntagbauerovi. Ďakujem vám za vašu podporu v priebehu rokov. Vždy si ma povzbudzoval, aby som objavoval svet sám pre seba, a napriek tomu si ma nikdy nenechal na svojej ceste samého. Bez teba by som sa nevenoval povolaniu lekára a nenapísal by som tieto riadky. Túto prácu by som chcel venovať aj svojmu bratovi Martinovi. Bol si a vždy si mi bol vzorom a verným priateľom.
Obsah Obsah. I Zoznam skratiek. III 1 Úvod. 1 1.1 Úvod do problému. 1 1.2 Prištítne telieska. 3 1.3 Definícia hyperparatyreózy. 4 1.4 Patofyziológia hyperparatyreózy obličiek. 5 1.5 Príznaky hyperparatyreózy obličiek. 9 1.6 Terapia renálnej hyperparatyreózy. 12 1.6.1 Konzervatívna terapia. 1.6.2 Paratyroidektómia. 16 1.7 Cieľ štúdie. 18 2 Pacienti a metódy. 19 2.1 Pacienti. 19 2.2 Návrh štúdie. 22 2.3 Zhromaždené údaje. 22 2.3.1 Demografické údaje. 22 2.3.2 Klinické údaje. 23 2.3.3 Údaje o chirurgickom zákroku. 23 2.3.4 Údaje o požiadavkách na pooperačnú medikáciu. 24 2.3.5 Klinická chémia. 23 2.3.6 Rádiologické vyšetrenia. 26 2.4 Perioperačný manažment. 29 2.5 Načasovanie ovládacích prvkov. 30 2.6 Operatívny prístup. 32 2.7 Štatistické postupy. 34 3 výsledky. 35 3.1 Načasovanie ovládacích prvkov. 35 3.2 Počet a umiestnenie prištítnych teliesok. 35 3.3 Hmotnosť prištítnych teliesok. 37 3.4 Komplikácie/špeciálne vlastnosti počas prevádzky. 38 I.
3.5 Priebeh paratyroidného hormónu. 40 3.6 Priebeh sérového vápnika. 47 3.7 Priebeh fosfátu. 50 3.8 Priebeh alkalickej fosfatázy. 52 3.9 Priebeh kostnej denzity. 54 3.10 Priebeh koronárnej kalcifikácie. 58 3.11 Požiadavky na pooperačné lieky. 61 3.11.1 Dopyt po aktívnom vitamíne D. 61 3.11.2 Dopyt po cholekalciferole. 62 3.12 Interné komplikácie. 64 3.13 Úmrtia. 67 4 Diskusia. 70 4.1 Počet a lokalizácia odstránených prištítnych teliesok. 70 4.2 Hmotnosť prištítnych teliesok. 71 4.3 Výskyt chirurgických komplikácií. 72 4.4 Priebeh paratyroidného hormónu. 73 4.5 Priebeh sérového vápnika. 77 4.6 Priebeh fosfátu v sére. 78 4.7 Priebeh alkalickej fosfatázy. 80 4.8 Priebeh kostnej denzity. 81 4.9 Priebeh koronárnej kalcifikácie. 84 4.10 Požiadavky na pooperačnú medikáciu. 85 4.11 Úmrtia. 87 4.12 Záver. 88 5 Zhrnutie. 90 6 Bibliografia. 92 7 Poďakovanie. 102 8 CV. 103 II
Zoznam skratiek 1,25 (OH) 2D3 1,25-dihydroxycholekalciferol A. Arteria Pracovná skupina AWMF vedeckých lekárskych spoločností BMI index telesnej hmotnosti CT počítačový tomograf d dní DEXA röntgenová absorpčná biometria s duálnou energiou DNA deoxyribonukleová kyselina et al. Et al., Et alii, et alias EKG elektrokardiogram FGF 23 fibroblastový rastový faktor 23 g gramov GFR rýchlosť glomerulárnej filtrácie h hodiny HPT hyperparatyreóza IE medzinárodná jednotka intra OP intraoperačné KDOQI výsledky ochorenia obličiek Výsledky kvality Iniciatíva kg/m 2 kilogramy na meter štvorcový ľavý posledné dostupné hodnoty M samec m mesiace MEN1 gén viacnásobné gény endokrinnej neoplázie 1 mg miligramov min. minúty mm milimetra mmol/l milimol na liter mrna messenger ribonukleová kyselina N. nervus n počet pacientov III
NHANES III 3. Národné zdravotné a výživové vyšetrenie USA NHERF1 regulačný faktor výmeny sodíka a vodíka-1 NS prištítne telieska NTX transplantácia obličky NU kontrolné vyšetrenie OP operácia PRAD1 gén prištítna žľaza adenomatóza gén 1 prae OP predoperačné pg/ml pikogramy na mililiter po OP po operácii QuaSi Zabezpečenie kvality obličiek pri substitučnej liečbe obličiek PTH Paratyroidektómia PTX Paratyroidektómia RANKL Receptorový aktivátor jadrového faktora Kappa B vpravo SD Resekcia Resekcia štítnej žľazy subptx Medzisúčet Paratyroidektómia totptx Celková paratyroidektómia U/lDR Receptorové jednotky (jednotky) s viac pozorovateľmi VVW ženy ďalšie pozorovanie WHO Svetová zdravotnícka organizácia (Svetová zdravotnícka organizácia) µg mikrogramov IV
Vývoj hyperparatyreózy obličiek. Renálna HPT je zodpovedajúcim spôsobom častá u pacientov s renálnou insuficienciou. Zvýšenie paratyroidného hormónu sa zistilo u približne 12% pacientov s GFR> 80 ml/min/1,73 m2, u 17% pacientov s GFR 70-79 ml/min/1,73 m2, u 21% pacientov s GFR 60 - 69 ml/min/1,73 m2 a u 56% pacientov s GFR 6 týždňov) Boli zdokumentované problémy s úpravou rovnováhy vápnika, ako aj hospitalizácie u pacientov na liečbu hypokalciémie. Nakoniec boli zaznamenané všetky úmrtia v študovanej skupine, aby sa identifikovali možné výhody prežitia medzi skupinami. 2.3.3 Údaje o chirurgickom zákroku Podrobnosti o chirurgickom zákroku boli prevzaté z operačných správ. To zahŕňalo: chirurgický zákrok, počet a umiestnenie, ako aj hmotnosť odstránených prištítnych teliesok, histologický vzhľad odstráneného tkaniva, peri a pooperačné komplikácie, ako aj intraoperačné stanovenie paratyroidného hormónu na kontrolu chirurgického výkonu. Intraoperačné stanovenie PTH je dobrým prediktorom úplnosti odstránenia prištítnych teliesok [51,79]. 23
odvtedy ako spoľahlivá a neinvazívna metóda na kvantifikáciu koronárneho vápnika [4,52]. Ďalšiu klasifikáciu skóre Agatston vykonali Rumberger et al [85] a je uvedená v tabuľke 5: Tabuľka 5: Klasifikácia skóre Agatston [85]. Skóre podľa Agatstona Závažnosť 0 Žiadna kalcifikácia> 0-10 Minimálna koronárna kalcifikácia> 10-100 Mierna koronárna kalcifikácia> 100-400 Stredná koronárna kalcifikácia> 400 Ťažká koronárna kalcifikácia Vyšetrenia boli vykonané na rádiologickom oddelení Univerzitnej nemocnice v Ulme. Bol použitý viacdielny počítačový tomograf Philips Brilliance i-ct 256. Hodnotenie sa uskutočňovalo podľa pokynov zavedených Agatstonom a kol. Primárne sme skúmali, či existujú významné rozdiely medzi skupinami. Tiež sme kontrolovali, či operácia spôsobila významné zmeny v Agatstonovom skóre v rámci jednotlivých skupín alebo v celom študijnom kolektíve. Po druhé, chceli sme zistiť, koľko pacientov malo Agatstonovo skóre, ktoré naznačuje závažnú koronárnu kalcifikáciu, a či operácia vyústila do významných zmien v týchto frekvenciách. 28
opakoval. Následné vyšetrenie sledovaných pacientov by sa malo vykonať najmenej 12 mesiacov po operácii. Pokiaľ to bolo možné, boli pacienti sledovaní aj po čase následného vyšetrenia. Takto by sa mohlo pozorovacie obdobie predĺžiť. V rámci ďalšieho pozorovania boli zaznamenané laboratórne parametre, medikácia a možné komplikácie alebo úmrtia. Urobili sme to buď my, alebo telefonickou konzultáciou s lekármi, ktorí by pokračovali v liečbe. Obrázok 3 zobrazuje časovú postupnosť protokolu štúdie zjednodušeným spôsobom: Obrázok 3: Časová sekvencia kontrol pre štúdiu: Prospektívne, randomizované kontrolované porovnanie celkovej paratyroidektómie bez autotransplantácie so subtotálnou paratyroidektómiou pri hyperparatyroidizme obličiek. predoperačné (prae OP), hodiny (h), dni (d), týždne (w), mesiace (m), kontrolné vyšetrenie (NU), ďalšie pozorovanie (ďalšie pozorovania), operácia (OP). 31
Obrázok 23 zobrazuje výsledky graficky: Obrázok 23: Týždenná dávka aktívneho vitamínu D u pacientov s hyperparatyreoidizmom obličiek po paratyroidektómii. totálna paratyroidektómia (totptx), medzisúčet paratyroidektómia (subptx). V obidvoch prípadoch sú uvedené priemerné hodnoty týždennej dávky pre aktívny vitamín D. Chybové stĺpce ukazujú štandardnú odchýlku, z dôvodu prehľadnosti iba v jednom smere. Hodnota p bola vypočítaná pomocou obojstranného T-testu a potvrdená Wilcoxonovým testom. V čase označenom * bol výrazný rozdiel. Údaje zhromaždené vo Fakultnej nemocnici v Ulme 2004 - 2010. 3.11.2 Dopyt po cholekalciferole Časovo obmedzené použitie cholekalciferolu pre študijný kolektív bolo tiež upravené v protokole o štúdii. V niektorých prípadoch bolo potrebné v tejto liečbe pokračovať aj po časovom limite 4 týždňov. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 8: 62
Tabuľka 8: Mesačná dávka cholekalciferolu v IU za mesiac u pacientov s hyperparatyreoidizmom obličiek po paratyroidektómii. totálna paratyroidektómia (totptx), medzisúčet paratyroidektómie (subptx), medzinárodná jednotka (IE). Hodnota p bola vypočítaná pomocou dvojstranného t-testu. Údaje zhromaždené vo fakultnej nemocnici v Ulme 2004 - 2010. Koniec následného vyšetrenia hospitalizovaného pacienta Posledné dostupné údaje Zostať totptx subptx totptx subptx totptx subptx Počet pacientov 22 21 17 13 18 16 Priemer 8182 IU 20000 IU 7647 IU 5385 IU 7222 IU 12500 IU štandardná odchýlka 16514 IU 41713 IU 16405 IU 13301 IU 16017 IE 17321 IU p-hodnota pri porovnaní medzi skupinami 0,22 0,69 0,36 Ako ukazuje tabuľka 8, medzi skupinami nebol kedykoľvek významný rozdiel. Pretože medzi použitými dávkami nebol žiadny rozdiel, zaujímalo nás, koľko pacientov sa cholekalciferol vôbec používal. Obrázok 24 ukazuje, ako často sa cholekalciferol používal: Obrázok 24 Potreba cholekalciferolu u pacientov s hyperparatyreoidizmom obličiek po paratyroidektómii. totálna paratyroidektómia (totptx), medzisúčet paratyroidektómia (subptx). Údaje zhromaždené vo fakultnej nemocnici v Ulme 2004 - 2010. 63
že v oboch skupinách bola pravdepodobnosť päťročného prežitia vyššia ako 60%. Obrázok 28 zobrazuje prežitie týchto dvoch skupín ako Kaplan-Meierovu analýzu: Obrázok 28: Prežitie pacientov s hyperparatyreoidizmom obličiek po paratyroidektómii. totálna paratyroidektómia (totptx), medzisúčet paratyroidektómie (subptx), paratyroidektómia (PTX). Údaje zhromaždené vo fakultnej nemocnici v Ulme 2004 - 2010. 69