Vedci dešifrovali zdedenú nemocnicu na liečbu hypertenzie
08/08/2015 -
Vedci z MDC a Charité identifikujú gén, ktorý spúšťa vysoký krvný tlak a krátke prsty.
Postihnutí majú dedičný vysoký krvný tlak a malformácie kostry (brachydaktýlia typu E). Zomierajú pred 50. rokom života, ak sa vysoký krvný tlak nelieči. Po viac ako 20 rokoch práce vedci z Experimentálneho a klinického výskumného centra (ECRC) Max Delbrück Center (MDC) a Charité teraz identifikovali gén, ktorý spúšťa toto neobvyklé a zriedkavé ochorenie. Objavili šesť rôznych bodových mutácií v géne PDE3A v šiestich nesúvisiacich rodinách. Vždy vedú k vysokému krvnému tlaku a skráteniu kostí končatín, najmä metakarpálnych a metatarzálnych kostí.
Vďaka tomu vedci z MDC a Charité dešifrovali prvý zdedený vysoký krvný tlak, ktorý je nezávislý od soli. Nezakladá sa na reabsorpcii solí obličkami, ale na štruktúre a funkcii cievnej steny.
„Keď sme v roku 1994 začali s výskumom tejto choroby a v Turecku sme prvýkrát vyšetrili najväčšiu z postihnutých rodín, neexistovali ani moderné metódy sekvenovania génov, ani rozsiahle databázy génov,“ vysvetľuje Priv.-Doz. DR. Sylvia Bähring, posledná autorka publikácie z výskumnej skupiny profesora Friedricha C. Lufta, dlhé hľadanie príčiny tejto dedičnej choroby.
„Zlatý poklad genetiky“
V roku 1996 sa výskumnej skupine podarilo porovnaním genetickej výbavy zdravých a chorých členov rodiny obkľúčiť oblasť chromozómov, v ktorej sa musel nachádzať „gén choroby“. Ležala na časti chromozómu 12 a mala podľa odhadov veľkosť 10 miliónov párov báz. „Na stope génu,“ hovorí Bähring, „nás nakoniec priviedol 16-ročný turecký chlapec. Je to prakticky náš zlatý poklad v genetike. “Mal tiež veľmi vysoký krvný tlak - je liečený antihypertenznými liekmi ako všetci ostatní - ale jeho ruky sú takmer normálne. Iba záprstné kosti jeho malíčkov sú mierne skrátené.
Rednutie genetického zloženia niekoľkých postihnutých ľudí pomocou sekvenovania celého genómu umožnilo Dr. Philipp G. Maass, Dr. Atakan Aydin, prof. Luft, Dr. Okan Toka, Dr. Carolin Schächterle a Priv.-Doz. DR. Bähring nedávno umožnil zachytiť gén a šesť rôznych bodových mutácií v celkovo šiestich rodinách z celého sveta. Je to gén PDE3A, ktorý obsahuje plán pre enzým fosfodiesterázu 3A. Šesť rôznych bodových mutácií, ktoré vedci vystopovali v géne PDE3A, viedlo k výmene jedného stavebného bloku DNA v každej rodine inej. Každá výmena mení jednu aminokyselinu enzýmu.
Jeden gén - dva rôzne klinické obrazy
Ako však môže gén, ak je zmutovaný, spôsobiť dve odlišné choroby, ako je vysoký krvný tlak a krátke prsty? Vedci ECRC to poskytujú vo svojej výskumnej práci. Úlohou fosfodiesterázy génu PDE3A je regulovať množstvo dvoch sekundárnych látok prenášajúcich látky vyskytujúcich sa vo všetkých bunkách, cAMP (cyklický adenozínmonofosfát) a cGMP (cyklický guanozínmonofosfát), a regulovať tak trvanie ich aktivity.
Mutácie v géne PDE3A však vedú k tomu, že enzým fosfodiesteráza je aktívnejšia a tak prevádza príliš veľa sekundárnej posolskej látky cAMP na AMP (adenozínmonofosfát), to znamená, že bunka má k dispozícii príliš málo cAMP. Dôsledkom toho je, že bunky hladkého svalstva cievnej steny malých tepien u postihnutých členov rodiny sa čoraz viac delia. Vďaka tomu sa vrstva cievneho svalu zahustí, cievy sa stiahnu a stuhnú, čo zvyšuje krvný tlak. Okrem toho vedie príliš nízka hladina cAMP vo vaskulárnych svalových bunkách tiež k zvýšenému kontrakcii krvných ciev.
Čo však robia nízke hladiny cAMP pri vývoji kostí končatín? Génom, ktorý spúšťa kostnú malformáciu brachydaktýlie typu E, je PTHLH (paratyroidný hormón ako hormón). V bunkách chrupavky sa v kontrolnej oblasti génu viaže transkripčný faktor (CREB), ktorý je aktivovaný cAMP. Tento faktor zaisťuje čítanie génu a môže ovplyvniť rast chrupavky. Ak je v bunke chrupavky príliš málo cAMP, je tento mechanizmus narušený. To potom vedie k skráteniu metakarpálnych a metatarzálnych kostí a tým k skráteniu prstov na rukách a nohách. Bodová mutácia môže napríklad spôsobiť u človeka dve rôzne ochorenia zmenou prenosu bunkového signálu.
Nový pohľad na vývoj vysokého krvného tlaku
Vedci poukazujú na to, že vysoký krvný tlak, ktorý vyšetrili v rodinách, nezávisí od spotreby solí postihnutých. Doteraz výskumy predpokladali, že príliš veľa soli v potravinách poškodzuje obličky a zvyšuje tak krvný tlak. „V našej štúdii sme preukázali, že pre vývoj tejto geneticky dedičnej formy vysokého krvného tlaku sú dôležité iba cievy, nie obličky,“ zdôrazňuje Bähring dôležitosť tohto výskumu.