Vedci oklamajú gény rakoviny krvi od internistov online
Švajčiarski vedci dokázali cielene a úspešne vypnúť zodpovedné gény u pacientov s akútnou lymfatickou leukémiou (ALL).
Vedcom z Univerzity v Zürichu a Fakultnej detskej nemocnice v Zürichu sa podarilo eliminovať hybnú silu zákernej akútnej lymfatickej leukémie (ALL) na molekulárnej úrovni a vyvinúť cielenú liečbu pre deti (pozri Cancer Cell, zverejnené online 14. novembra 2019).
ALL je forma rakoviny krvi, ktorá primárne postihuje deti a dospievajúcich. Namiesto zdravých bielych krviniek sa v krvi postihnutých vytvára veľké množstvo malígnych prekurzorových buniek. Dôvodom je často zmena genetického zloženia: fúzia dvoch chromozómov vytvára nové abnormálne gény, ktoré narúšajú reguláciu normálneho vývoja krvi. Takéto leukémie sú často veľmi rezistentné a nedajú sa liečiť intenzívnou chemoterapiou alebo transplantáciou kmeňových buniek. S cieľom nájsť nové útočné body sa tím vedcov z Zürišskej univerzity a Detskej fakultnej nemocnice v Zürichu podrobnejšie zaoberal molekulárnymi príčinami tejto poruchy.
Za týmto účelom vedci pod vedením Jean-Pierra Bourquina a Beat Bornhausera analyzovali proteín s názvom TCF3-HLF, ktorý je typický pre túto formu leukémie. Tento proteín - ktorý sa prirodzene nevyskytuje - je produkovaný fúziou dvoch chromozómov a obsahuje časti takzvaných transkripčných faktorov, ktoré aktivujú čítanie určitých génov. Ako ukázali štúdie, abnormálny proteín TCF3-HLF tiež aktivuje celú sériu génov - aj keď v nesprávnom kontexte a v nesprávnom čase počas vývoja krvi. To vedie k tvorbe malígnych bielych krviniek a vyvoláva leukémiu. „Náš výskum ukazuje, že abnormálny proteín sa viaže na takmer 500 regulačných segmentov v genetickom zložení buniek ľudskej leukémie. Stovky génov sú aktivované nesprávne, “vysvetľuje Yun Huang, prvý autor štúdie.
Vedci tiež zistili, že abnormálny proteín nekoná sám, ale skôr zhromažďuje viac ako 100 ďalších proteínov, ktoré pomáhajú aktivovať gény. „Preskúmali sme funkciu jednotlivých proteínov v tomto prístroji a identifikovali sme kľúčové komponenty, ktoré by mohli byť terapeuticky napadnuté,“ uvádza Huang. Na to spolu so svojimi zamestnancami použil metódu CRISPR/Cas9, známu ako génové nožnice, pomocou ktorej mohli vypnúť jednotlivé časti strojového zariadenia. Zistili jedenásť kritických faktorov, ktoré sú nevyhnutné pre leukémiu. Bez týchto faktorov sa nebudú vytvárať žiadne zhubné krvinky.
Jednou z týchto novo identifikovaných základných zložiek je proteín EP300, ktorý funguje ako kofaktor a zvyšuje aktiváciu génov. Experiment s myšami ukázal, že EP300 je sľubným cieľom terapie: Na tento účel použili vedci novú látku s názvom A-485, o ktorej je známe, že sa viaže na EP300 a inhibuje jeho aktivitu. U myší nesúcich bunky ľudskej leukémie zhubné bunky zomreli po podaní A-485. „V zásade je možné vypnúť základnú hybnú silu tejto leukémie a vyvinúť tak cielenú liečbu,“ vysvetľuje vedúci výskumnej skupiny Jean-Pierre Bourquin. „Teraz je dôležité podrobnejšie charakterizovať nesprávne zameraný program, aby sme mohli preskúmať čo najlepšiu kombináciu takýchto špecifických možností útoku.“ Pretože podobné leukémie vznikajú aj pomocou podobných mechanizmov, je možné určiť spoločného menovateľa aj pri vývoji nových liekov proti rakovine.