Vitamín K - biológia

K vitamíny (K Pre Zrážanie) patria okrem vitamínov A, D a E k vitamínom rozpustným v tukoch. Sú kofaktorom v y-glutamylkarboxylázových reakciách. Tento mechanizmus aktivuje a reguluje množstvo koagulačných a antikoagulačných faktorov.

Ďalej vitamíny K hrajú dôležitú úlohu v bunkovom raste pri aktivácii osteokalcínu (kostného proteínu), kalbindínu a ligandov pre niektoré receptorové tyrozínkinázy, ako je gén špecifický pre zastavenie rastu-6.

V rastlinách je vitamín K1 nevyhnutný pre fotosyntézu.

príbeh

Existenciu „vitamínu K“ predpokladal dánsky výskumník Carl Peter Henrik Dam potom, čo si v roku 1929 počas výskumu syntézy cholesterolu u kurčiat všimol, že špeciálna strava bez cholesterolu, ktorá sa im dáva, mala za následok viac ako dva až tri týždne Krvácalo sa pod kožou, rovnako ako vo svaloch a iných orgánoch. Svojou prácou dokázal vylúčiť, že tieto príznaky boli spôsobené nedostatkom vitamínu A, D, B1, B2 alebo C, tukov alebo cholesterolu. [1]

V roku 1931 kanadskí vedci (McFarlane a kol.) na Ontario Agricultural College pri príležitosti štúdií o požiadavkách na vitamín A a D u kurčiat týkajúce sa krvácania a oneskoreného zrážania krvi, keď ich označili na krídlach, sa však tohto pozorovania nevenovalo.

V roku 1933 dvaja americkí vedci (Holst a Halbrook) na Kalifornskej univerzite zistili, že tejto tendencii krvácať u kurčiat sa dá zabrániť kŕmením čerstvou kapustou, čo však nesprávne pripisovali nedostatku vitamínu C.

Potom, čo bol čoskoro k dispozícii čistý vitamín C, ho Dam podával kurčatám parenterálne, aby sa vylúčilo, že za krvácanie môže byť narušená absorpcia z tráviaceho traktu (v dôsledku zníženej funkcie čriev v strave). A potom, čo kŕmenie olejom z pšeničných klíčkov neposkytlo žiadnu ochranu a na druhej strane podávanie obilných zŕn a semien zabránilo poruchám zrážania, cítil sa v roku 1934 oprávneným obvinením zo zistených problémov nedostatok určitej, aj keď stále neznámej látky v potrave.

Nasledovali ďalšie pokusy o kŕmenie a v roku 1935 bola táto skupina látok konečne uznaná ako základný vitamín s lipofilnými vlastnosťami. List K bol pôvodne vybraný kvôli jednoduchosti, pretože nedostatok tejto látky je dostatočný „Ko“-Agulácia (zrážanie) krvi je narušená. Chemickú štruktúru vitamínu K objasnili krátko nato Almquist a Stokstad na Kalifornskej univerzite v Berkeley.

V roku 1943 dostal Henrik Dam Nobelovu cenu za medicínu za objav a Edward Adelbert Doisy za objasnenie štruktúry tejto skupiny vitamínov. [3]

Reprezentatívny

Všetky látky s aktivitou vitamínu K sú chemicky odvodené z prirodzene sa nevyskytujúceho 2-metyl-1,4-naftochinónu (menadion). Okrem nesubstituovaného aromatického kruhu je predpokladom aktivity vitamínu K metylová skupina; lipofilný bočný reťazec (ktorý môže mať rôznu dĺžku v závislosti od vitamínu K) určuje rozpustnosť v tukoch a ďalšie vlastnosti. [4]. Optimálne sú prírodné terpénové reťazce s 20 atómami uhlíka. Bočné reťazce s 8 atómami uhlíka vedú k nečinnosti, s výnimkou menadionu. Je známych až 100 zlúčenín s aktivitou vitamínu K.

Praktický význam v (ľudskom) metabolizme majú iba vitamíny K1 a K2. Ostatné 1,4-naftochinóny majú kvôli nevýhodám napr. T. toxické účinky nemajú praktický význam.

Vitamín K1 alebo fylochinón sa vyskytuje v rôznych koncentráciách v chloroplastoch zelených rastlín ako normálna súčasť fotosyntetického aparátu a čiastočne v ich plodoch.
Vitamín K2 alebo menachinón je produkovaný baktériami (napr. niektoré kmene Escherichia coli alebo Bacteroides fragilis), ktorý sa tiež vyrába v ľudskom čreve. Podľa posledných štúdií ho môžu ľudia a vyššie zvieratá syntetizovať z fylochinónu v obmedzenom množstve. [5] Najbežnejšou formou je menachinón-4 (n = 4 na obrázku vyššie). V porovnaní s inými analógmi vitamínu K má menachinón-4 najsilnejšiu y-karboxylačnú aktivitu.
Vitamín K3 alebo menadion je synteticky vyrobená látka bez vedľajšieho reťazca (tento po požití doplňuje ľudský organizmus). Vo vode nerozpustný vitamín K3 sa predtým používal vo forme vo vode rozpustného hydrogénsiričitanového aduktu ako umelý „provitamín K“.

Vstrebávanie a metabolizmus

Kvôli tepelnej stabilite skupiny vitamínu K nedochádza pri príprave, hlavne pri varení, k malým stratám vitamínov. Vitamín K je súčasne stabilný aj voči kyslíku. Pri vystavení svetlu sa vitamín K stane neaktívnym a rýchlo stráca svoju biologickú dostupnosť.

Vitamín K rozpustný v tukoch prijatý jedlom sa absorbuje aktívnym transportom do buniek sliznice horného tenkého čreva (jejunum) v rozsahu 20 - 70% pomocou žlčovej kyseliny a pankreatickej lipázy ako emulgátorov. Na druhej strane vitamín K2 sa k črevnému tkanivu dostane difúziou. [4] Vitamín K naviazaný na chylomikróny a ďalšie lipoproteíny sa dostáva do hrudného potrubia zo slizničných buniek jejuna lymfou, do hrudného potrubia, odtiaľ do krvi a krvou nakoniec do tkanív, v ktorých sa používa (napr. . Pečeň). Skladovanie tu môže trvať až 14 dní. V pupočníkovej krvi sa nenachádza vitamín K, ktorý sa ťažko prenáša placentou. Zásoba fetálneho vitamínu K v pečeni je pätinová oproti zásobovaniu staršieho dieťaťa alebo dospelého človeka.

Vitamín K je hydroxylovaný na svoju biologicky aktívnu formu v drsnom endoplazmatickom retikule. Pri γ-karboxylačnej reakcii pôsobí aktivovaný vitamín KH2 ako kofaktor pre y-glutamylkarboxylázu a prevádza sa na 2,3-epoxid. Proteín sa prevádza z ATP na y-karboxylovaný proteín pomocou CO2 a energie.

Epoxid vitamínu K sa premieňa na chinón vitamínu K pomocou epoxidreduktázy vitamínu K. Chinón vitamínu K sa premieňa na hydrochinón vitamínu K (vitamín KH2) pomocou karbonyld reduktázy. Cyklus sa začína odznova.

Biologická aktivita vitamínu K je teda dôsledkom jeho schopnosti prepínať medzi jeho oxidovanou (chinón) a redukovanou (hydrochinón) formou v cykle vitamínu K. Epoxid reduktáza a reduktáza vitamínu K môžu byť inhibované antikoagulačnými liekmi dikumarol, markumar a warfarín.

50% vitamínov K je glukuronidovaných žlčou v stolici a 20% vo vode rozpustnej forme obličkami močom. [4]

Funkcie u ľudí

Zásadný význam vitamínu K spočíva v jeho príspevku k posttranslačnému zavedeniu karboxylovej skupiny do polohy y glutamylových zvyškov špecifických proteínov, ktorá ich aktivuje. Pre vitamín K2 bola preukázaná základná funkcia ako elektrónový transportér v mitochondriách. [6]

Zrážanie krvi

Vitamín K sa podieľa na premene koagulačných faktorov II, VII, IX, X na ich koagulačné formy. Tieto sa potom môžu viazať na fosfolipidové membrány prostredníctvom svojich karboxyglutamátových zvyškov v prítomnosti vápenatých iónov. To je miesto, kde spočíva ich biochemická aktivita v koagulačnom systéme, v ktorom majú základné funkcie v priebehu plazmatickej koagulácie.

Antikoagulačné proteíny proteín C a proteín S sú tiež syntetizované ako prekurzory v pečeni a sú tiež karboxylované pomocou vitamínu K. Vitamín K má teda zásadnú funkciu pri regulácii zrážania krvi. [4] Vysoké dávky vitamínu K (do 40 mg denne) nesúvisia s patologicky zmenenými hodnotami koagulácie (napr. Zvýšená zrážanlivosť krvi a tendencia k trombóze), pretože zvýšená tendencia zrážania a fibrinolýzy zostáva v rovnováhe. [5]

Antikoagulačné lieky kumarínovej skupiny, ako je fenprokumón alebo warfarín, je možné neutralizovať svojím účinkom porovnateľne malým množstvom vitamínu K (1 mg); ak sa používajú, nemôže sa okrem normálneho jedla podávať žiadny vitamín K.

Kostný metabolizmus

Vitamín K2 inhibuje cyklooxygenázu-2 spôsobom závislým od dávky a nad ňou syntézu PGE2 (ktorý je indukovaný 1,25 (OH) 2VitD3) a ktorý zvyšuje kostnú resorpciu. [5]

V pokusoch na zvieratách na potkanoch sa preukázalo, že vysoké dávky (okolo 30 mg/kg denne) vitamínu K2 inhibujú resorpciu kostí, čo bolo spôsobené stavmi, ako je nečinnosť, osteoporóza, podávanie prednizolónu, nadmerná expresia G-CSF alebo úbytok kostnej hmoty v dôsledku fenytoínu. [5]

Účinnosť vitamínov K1 a K2 v profylaxii a liečbe osteoporózy bola overená v rôznych klinických štúdiách: U žien po menopauze má 45 µg vitamínu K2 (45 µg denne) významný účinok proti osteoporóze, tento účinok je možné znížiť o 1α- (OH) Dávky VitD3 možno zvýšiť synergicky. Zdá sa, že vitamín K2 má synergický účinok aj s bisfosfonátmi. Osteoporóze ako vedľajšiemu účinku liečby prednizolónom, pri biliárnej cirhóze pečene, nečinnosti pacientov s mozgovou príhodou a cestujúcich v kozme v beztiažovom stave môže zabrániť aj vitamín K2. Pacienti s Parkinsonovou chorobou sú zvlášť ohrození patologickými zlomeninami bedrového kĺbu pri osteoporóze. Aj v tejto skupine pacientov je účinnou profylaxiou 45 ug vitamínu K2. [5] .

Regulácia rastu buniek

Existuje množstvo systémov receptor-ligand závislých od vitamínu K, ktoré sa podieľajú na metabolizme buniek, prežívaní buniek, ich transformáciách a replikáciách. Medzi ne patrí Gas6, proteín závislý od vitamínu K, ktorý sa ako ligand viaže na rôzne receptorové tyrozínkinázy a aktivuje ich. Vitamín K súvisí s reguláciou bunkového rastu a vývojom nádorov.

In vitro a in vivo experimenty s vitamínom K3, vitamínom K1 a vitamínom K2 sa uskutočňovali na rôznych nádoroch a pri rôznych druhoch rakoviny, ktoré často vykazovali sľubné výsledky, zatiaľ čo príslušné mechanizmy účinku sú stále predmetom rôznych výskumov. [8] .

Na druhej strane dve epidemiologické štúdie začiatkom 90. rokov preukázali zvýšenú mieru rakoviny u detí, ktoré dostávali vitamín K intramuskulárne ako novorodenci, ako profylaxiu krvácania z nedostatku vitamínu K. Aj keď tieto výsledky nebolo možné potvrdiť, v mnohých krajinách viedli k preferovanej perorálnej profylaxii vitamínom K u zdravých novorodencov. [9]

Cievna kalcifikácia

Predpokladá sa, že proces vaskulárnej kalcifikácie je tiež riadený proteínmi so zvyškami y-karboxylovanej kyseliny glutámovej („proteíny Gla“). Kalcifikácia veľkých artérií je obzvlášť častá u starších ľudí s osteoporózou, ktorí majú zlý stav vitamínu K. Špekuluje sa preto, že vitamín K chráni pred „kôrnatením ciev“. [10] .

Vitamín K2 je dôležitý pre zdravý kardiovaskulárny systém: Štúdia Rotterdam Heart ukázala, že ľudia, ktorí počas desaťročného pozorovania konzumovali jedlo s vysokým podielom prírodného vitamínu K2 (najmenej 32 µg denne), výrazne menej vápnika - Vklady v tepnách a mali oveľa lepšie kardiovaskulárne zdravie ako iné. Výsledkom štúdie je, že vitamín K2 znižuje riziko vzniku vaskulárnej kalcifikácie alebo úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia o 50%. [11] Ďalšia štúdia ukázala, že vitamín K2 nielenže zabraňuje kalcifikácii, ale ho môže dokonca zvrátiť: V štúdii sa potkanom podával antagonista vitamínu K warfarín na indukciu kalcifikácie tepien. Niektoré z potkanov potom dostali potravu obsahujúcu vitamín K2, zatiaľ čo ostatné boli kŕmené normálnou potravou. Vitamín K2 viedol k 50% zníženiu obsahu vápnika v tepnách zvierat. [12]

Výskyt

Fylochinón sa nachádza hlavne v potravinách, a preto tu nájdete viac podrobností. Do akej miery prispievajú bakteriálne menachinóny z črevnej flóry k prísunu vitamínu K, je kontroverzné. Zdá sa, že v tele je fylochinón schopný premeny na aktívnejší menachinón-4, pretože sa nachádza vo zvýšenom počte v extrahepatálnych tkanivách. Mechanizmus stále nie je známy.

Je dôležité, aby sa vitamín K prenášal ťažko diaplacentárne a aby novorodenec prijímal málo vitamínu K do materského mlieka (dôležité je tu kolostrum, ktoré obsahuje dvojnásobné množstvo vitamínu K). Obsah vitamínu K v materskom mlieku závisí od výživového príjmu matky a pohybuje sa okolo 3 µg/100 ml.

Nasledujúce potraviny obsahujú vitamín K: cibuľa, zelená zelenina ako kapusta, špenát, kaleráb a šalát, pričom švajčiarsky mangold je obzvlášť bohatý na vitamín K. Nachádza sa tiež v živočíšnych produktoch, ako sú mlieko alebo mliečne výrobky, vajcia a mäso.

požiadavka

Nemecká spoločnosť pre výživu odporúča: Minimálne 65 µg pre ženy a 80 µg pre mužov denne (0,03–1,5 µg/kg telesnej hmotnosti denne) a 10 µg/kg telesnej hmotnosti denne pre deti [4] To je dostatočné, aktivovať zrážacie faktory v pečeni, ale nie pre funkcie nad rámec toho. Pretože dojčené deti sú vystavené (zriedkavému) riziku klinicky relevantného nedostatku vitamínu K s rizikom nebezpečného mozgového krvácania, vo väčšine krajín sveta sa odporúča profylaxia vitamínom K. V Nemecku sa zvyčajne podáva perorálne dávka 3 × 2 mg pri narodení, približne po 1 týždni a približne po 4–6 týždňoch. V iných krajinách existujú rôzne režimy dávkovania.

Metódy detekcie a stanovenie stavu

Plazmatická koncentrácia vitamínu K1 sa uvádza ako 0,3–1 ng/ml krvi, v závislosti od detekčnej metódy. [4]

Vďaka Kollerov test (Zmena hodnoty Quick po jednorazovom intravenóznom podaní vitamínu K) je možné určiť, či je porucha karboxylácie koagulačných proteínov závislých od vitamínu K spôsobená nedostatočnou absorpciou vitamínu K (nedostatok vitamínu K v pečeni, napr. Pri cholestáze) alebo je dôsledkom poškodenia pečeňových buniek s poruchou syntézy bielkovín, a teda zhoršenia využitia vitamínu K. Detekcia nedostatočne karboxylovaných proteínov závislých od vitamínu K je citlivejšia.

Príznaky nedostatku (hypovitaminózy)

Celkovo sú pri bežnej strave závažnejšie hypovitaminózy zriedkavé (ak potrebu neodmerajú požiadavky profylaxie osteoporózy atď., Ktorá si vyžaduje podstatne vyššie dávky). Existuje však niekoľko situácií, v ktorých môžu veľmi dobre nastať:

Antikoagulácia liekov

Deriváty kumarínu, ktoré sa používajú na perorálnu antikoaguláciu, sú antagonistami (antagonistami) vitamínu K a pri predávkovaní môžu viesť k život ohrozujúcemu krvácaniu v dôsledku relatívneho nedostatku vitamínu K.

Krvácanie z nedostatku vitamínu K u novorodencov (hemoragické ochorenie novorodenca)

Predávkovanie (hypervitaminózy)

Vitamín K1 a vitamín K2 nie sú toxické ani pri vysokých dávkach. Neexistuje nič také ako hypervitaminóza vitamínu K, ak si odmyslíme substitučnú liečbu u novorodencov: Vysoké dávky vitamínu K tu môžu spustiť hemolýzu, pretože zatiaľ nedostatočne vyvinutý mechanizmus glukuronidácie vitamínom K sa u novorodencov používa natoľko, že bilirubín nie je glukuronidáciu je možné dostatočne zvýšiť a dôjde k poruche eliminácie bilirubínu (ikterus novorodencov), ktorá sa môže šíriť patologicky. [4] Týkalo sa to hlavne použitia menadionu v profylaxii vitamínom K, ktorý sa používal dočasne, pretože sa mal bezpečnejšie absorbovať ako vo vode rozpustný provitamín. Intramuskulárne podanie 1 mg vitamínu K1 po narodení vedie po 4 dňoch k 100-násobnému zvýšeniu hladín v krvi.