Volfrám a zlúčeniny volfrámu (s výnimkou vlákien a tvrdých kovov) Dokumentácia hodnoty MAK

Volfrám a zlúčeniny volfrámu (s výnimkou vlákien a tvrdých kovov) [MAK Value Documentation in German language, 2002]

Abstrakt

Publikované v sérii Nebezpečné látky, 35. dodávka, vydanie 2002

volfrámu

Článok obsahuje nasledujúce kapitoly:

  • Všeobecný spôsob pôsobenia
  • Mechanizmus akcie
  • Toxikokinetika a metabolizmus
  • Skúsenosti s ľuďmi
    • Jednorazová expozícia
    • Opakované vystavenie
    • Účinky na pokožku a sliznice
    • Alergénny účinok
  • Pokusy na zvieratách a štúdie in vitro
    • akútna toxicita
      • Inhalačný príjem
      • Perorálny príjem
    • Subakútna, subchronická a chronická toxicita
      • Inhalačný príjem
      • Perorálny príjem
    • Účinky na pokožku a sliznice
      • koža
      • oči
    • Alergénny účinok
    • Reprodukčná toxicita
      • Plodnosť
      • Vývojová toxicita
    • Genotoxicita
    • Karcinogenita
    • Ostatné
  • hodnotenie

(s výnimkou vlákien a tvrdých kovov)

nešpecifikované, porov. Oddiel II

zoznam hodnôt MAK a BAT

Senzibilizačný účinok

Karcinogénny účinok

Účinok na ovocie

Mutagénny účinok na zárodočné bunky

Wolframáty a porovnateľné soli

1 Toxické účinky a spôsob účinku

Po inhalácii sa volfrám a zlúčeniny volfrámu najskôr uložia v dýchacích cestách a neskôr sa do niekoľkých dní dostanú do krvného systému. Po perorálnom užití ich možno zistiť v krvi už po jednej hodine a rýchlo sa distribuujú. a. na pečeň, obličky a slezinu. Distribúcia závisí od absorbovanej zlúčeniny volfrámu a od súčasného príjmu ďalších kovov, napr. B. Meď. Zlúčeniny volfrámu sa vylučujú močom alebo stolicou v priebehu niekoľkých dní.

Prípadová štúdia popisuje kŕče, bezvedomie a tubulárnu nekrózu obličiek a súvisiace zlyhanie obličiek ako možné následky masívnej otravy volfrámom (žiadne informácie o zlúčenine volfrámu).

Akútna orálna toxicita sa líši v závislosti od zlúčeniny volfrámu: LD50 je 240 mg volfrámu sodného/kg telesnej hmotnosti (myš),> 2 000 mg karbidu volfrámu/kg telesnej hmotnosti (potkan) a> 20 000 mg volfrámového kovu/kg telesnej hmotnosti (králik a pes).

V štúdiách na zvieratách opakované požitie zlúčenín volfrámu spôsobilo znížený prírastok telesnej hmotnosti, zvýšenú úmrtnosť, ale žiadne charakteristické príznaky. Metodika a dokumentácia štúdií však nezodpovedajú dnešným požiadavkám. Známky deficitu medi indukovaného volfrámom sa pozorujú iba pri tetrathiotungstáte amónnom.

Volfrám môže u potkanov spôsobiť zvýšené predimplantačné straty a postimplantačnú úmrtnosť embryí a inhibíciu tvorby kostí a toxické účinky, ako je zväčšenie mozgových komôr, obličkovej panvičky a močového mechúra u plodov.

Mikročastice kovu volfrámu, ale nie volfrámu, oxidu wolfrámového alebo hexachloridu volfrámového, indukujú zlomy vlákien v kruhovej plazmidovej DNA a konvertujú superhelixovú DNA na kruhovú DNA. Volfrámové komplexy s malými karboránovými ligandmi majú silný cytotoxický účinok na bunky lymfocytovej leukémie P388 a spôsobujú zlomy DNA, ako aj miernu inhibíciu aktivity ľudskej DNA topoizomerázy II. Dostupné štúdie nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál. Existujú však dôkazy o kokarcinogénnom účinku volfrámu.

2 Mechanizmus pôsobenia

Volfrám ovplyvňuje absorpciu molybdénu a zvyšuje vylučovanie molybdénu močom (NTP 1997). V enzýmoch závislých od molybdénu môže volfrám vytláčať molybdén a inhibovať tak aktivity xantíndehydrogenázy (Higgins a kol. 1956; Gunnison a kol. 1981), siričitan oxidázy a aldehyd oxidázy (Johnson a Rajagopalan 1974). rovnako ako nitrátreduktáza (Notton a Hewitt 1971). To vedie k zvýšenej citlivosti z. B. na siričitan (Cohen et al. 1973) alebo na poruchy metabolizmu síry a xantínu, ktoré potom vedú k vysokým koncentráciám xantínu a nízkym obsahom cystínu a kyseliny močovej v plazme a moči (van Gennip et al. 1994).

Interakcia medzi molybdénom a volfrámom bola popísaná v rôznych enzymatických systémoch. V kvasinkách volfrám stimuloval aktivitu nitroreduktázy v prítomnosti molybdénu, ale k inkorporácii do enzýmu nedošlo (Norsikov et al. 2000). V prípade bakteriálnej DMSO reduktázy závislej od molybdénu sa redukcia DMSO významne zvýšila, keď bol molybdén nahradený volfrámom, ale DMS už nebol oxidovaný (Stewart et al. 2000). Dôkaz, že volfrám je viazaný v aktívnom centre rôznych enzýmov, bol poskytnutý pre 5 bakteriálnych enzýmov (Almendra a kol. 1999; McMaster a Enemark 1998; Roy a kol. 1999). Jeden z týchto enzýmov, mravčan dehydrogenáza, sa nachádza aj v eukaryotoch (Almendra et al. 1999).

U samíc potkanov Wistar so stratou aktivity siričitan oxidázy 99% spôsobenou pitnou vodou obsahujúcou volfrám a diétou s nedostatkom molybdénu sa prsné adenokarcinómy vyskytli u 4 zo 149 potkanov vo veku 5 mesiacov. Aj keď zvýšenie incidencie nádorov nebolo štatisticky významné, pretože ide o spontánne veľmi zriedkavý typ nádoru u takýchto mladých zvierat, považovalo sa to za karcinogénny účinok v tomto špeciálnom testovacom systéme (Gunnison a kol. 1981).

3 Toxikokinetika a metabolizmus

Po 6 hodinách inhalácie Oxid volfrámový (181 WO3), stredný priemer aerosólu (MAD) 0,7 um, mohla byť rádioaktivita v krvi psov detekovaná pomerne rýchlo. Asi 60% rádioaktivity sa uložilo v dýchacom trakte, čiastočne v tracheobronchiolárnej a čiastočne v alveolárnej oblasti a jedna tretina tejto rádioaktivity sa dostala do krvného systému do 10 dní (Aamodt 1975).

Jedno perorálne alebo intravenózne podanie Wolfráman sodný sa absorboval u potkanov Sprague-Dawley a psov bíglov s polčasom 1 až 2 hodiny (le Lamer et al. 2000). Biologická dostupnosť u potkanov bola 40 až 70% (rádioaktívne označený wolfráman; Kaye 1968; Kazantzis 1986) alebo 92% (merania pomocou atómového emisného spektrometra ICP; le Lamer et al. 2000) a približne 65% u psov bíglov. (le Lamer a kol. 2000). Merania v plazme preukázali priebeh koncentrácie v čase, ktorý zodpovedal dvojkompartmentovému modelu (le Lamer et al. 2000).

Príjem volfrámu v rôznych tkanivách závisel od prijatej zlúčeniny volfrámu a tiež od súčasného prísunu medi. Kŕmenie 8, 16 alebo 32 mg volfrámu/kg krmiva po dobu 4 až 5 týždňov u potkanov viedlo k dávkovo závislému zvýšeniu obsahu volfrámu v pečeni, ale nie v plazme, keď bol volfrám vo forme Tetrathiotungstate amónny bol pridaný do krmiva. Súčasné podávanie medi zvýšilo obsah volfrámu v pečeni a tiež v plazme 3 až 4-krát. Bol volfrám ako Wolfráman amónny Po pridaní do krmiva sa obsah volfrámu v plazme zvýšil v porovnaní s tetrathiotungstatátom amónnym, bol však o 40 a 80% nižší v pečeni a obličkách. Súčasný príjem medi mal menší účinok ako tetrathiotungstát amónny (Young et al. 1982).

U jedného človeka sa po perorálnom užití približne 385 mg volfrámu (žiadne informácie o zlúčenine volfrámu) s atómovým emisným spektrometrom ICP zvýšili hodnoty volfrámu v sére (5 µg volfrámu/ml, normálna hodnota: 0,0058 ± 0,0035 µg/ml. ) a moč (101 ug volfrámu/ml). Za nasledujúcich 24 hodín sa vylúčilo močom 344 mg volfrámu (normálna hodnota: 2–13 µg za 24 hodín). Zvýšená hladina volfrámu sa zistila v sére do 12. dňa a v moči do 33. dňa. Dva mesiace po absorpcii volfrámu bol kov zistiteľný vo vlasoch (4,26 µg volfrámu/g, štandardná hodnota: 0,1 µg/g) a nechtoch (3,81 µg/g, žiadne informácie o štandardnej hodnote) (Marquet et al. 1996., 1997).

U 8 zdravých, nevystavených dobrovoľníkov bola volfrámkoncentrácia v sére 0,0058 ± 0,0035 µg volfrámu/ml. Tieto osoby vylučovali 2 až 13 µg volfrámu denne močom a 1,6 až 5,7 µg volfrámu stolicou. Ako metóda merania sa použila neutrónová aktivačná analýza (NAA) (Kazantzis 1986). Priemerná exkrécia 490 µg volfrámu bola nameraná v 24-hodinovom moči 10 exponovaných pracovníkov, ktorí sa podieľali na výrobe karbidu volfrámu (Kazantzis 1986).

Vylučovanie u psov po inhalácii Oxid volfrámový (181 W03) sa odhadoval na 3-fázové s polčasmi 14 hodín, 5,8 dňa a 63 dní. Po 165 dňoch bola väčšina zostávajúcej rádioaktivity stále meraná v pľúcach a obličkách a iba 1/10 tejto aktivity v kostiach, žlčníku, pečeni a slezine (Aamodt 1975). Po intravenóznej aplikácii značené 181 W. Wolfráman sodný Psy bíglov, jeden pes a jedna fenka, vylúčili 91% podanej rádioaktivity močom do 24 hodín. Klírens z krvi bol trojfázový s polčasmi 36 minút, 71 minút a 5 hodín. Rádioaktivita v celom tele poklesla v štyroch fázach s polčasmi 86 minút, 8,8 hodín, 3,65 dňa a 99 dní (Aamodt 1973).

Zrážky volfrámu po Wolfráman sodnýAplikácia bola rýchlejšia a vo väčšej miere u potkanov ako u psov. Pre elimináciu u potkanov bol stanovený polčas 1,7 hodiny a u psov 4 hodiny (le Lamer et al. 2000).

Po podaní Wolfráman sodný S pomocou sondy sa stanovil polčas 10 hodín na elimináciu 187 volfrámu z celého tela u potkanov Wistar. Jedna hodina p. a. vrchol bol pozorovaný v krvi a 17% podanej dávky bolo detegovateľných v celom jatočnom tele. Vylučovanie močom bolo rýchle (asi 44%) s vrcholom po 12 hodinách. Asi 53% sa vylúčilo stolicou do 72 hodín. Dodatočné meranie 185 volfrámu nepreukázalo žiadnu rádioaktivitu vo výkaloch po 33 dňoch a len veľmi málo v moči po 191 dňoch. Najvyšší obsah volfrámu bol nájdený v slezine, vlasoch a obličkách, po ktorých nasledovali pečeň, maternica, vaječníky, prostata a semenníky (Kaye 1968).

Po intravenóznej injekcii 185 W - označené Wolfráman sodný Merania celého tela u samcov a samíc myší NMRI preukázali akumuláciu rádioaktivity v kostre, pečeni, obličkách a rýchle vylučovanie močom a stolicou. Relatívne vysoké aktivity sa merali aj v štítnej žľaze, nadobličkách a hypofýze. Okrem toho sa u samcov zistila zvýšená rádioaktivita v semenných vezikulách a u samíc myší vo folikuloch vaječníka. U gravidných myší 24 až 48 hodín po injekcii wolfrámanu sodného 8. deň p. c. zvýšená rádioaktivita v zistiteľnom epiteli žĺtkového vaku a decidua basalis. Ak na 12. alebo 17. deň p. c. Ak sa podala injekcia wolframanu sodného, ​​o 1 až 4 hodiny neskôr sa zvýšila rádioaktivita v placente a plode (Wide a kol. 1986).

Potkany dostávali orálny volfrám po dobu 7 mesiacov vrátane obdobia gravidity (žiadne informácie o zlúčenine volfrámu). Pri cisárskom reze v 20. deň tehotenstva sa volfrám zistil u plodov s nízkou dávkou (0,005 mg volfrámu/kg, informácie sa pravdepodobne týkajú mg/l pitnej vody) a s vyššou dávkou (0,5 mg volfrámu/kg) dodatočne v Zistená placenta (Nadeenko a kol. 1978).

4 ľudské skúsenosti

4.1 Jednorazová expozícia

4.2 Opakovaná expozícia

Denný príjem volfrámu 8 až 13 ug za deň s jedlom (meranie NAA) bol stanovený u 4 testovaných osôb (Kazantzis 1986). Merania NAA vzoriek vody z 3 veľkých švédskych miest viedli k koncentráciám 0,03 až 0,1 µg volfrámu/l (Kazantzis 1986).

U 5 pacientov vhodných na endovaskulárnu liečbu intrakraniálnych aneuryziem volfrámdostal implantáty cievky, nepriehľadnosť tieňov sa znížila po viac ako 30 mesiacoch. Autori to vysvetlili koróziou volfrámu a možným vylúhovaním a distribúciou do okolitého tkaniva a do krvného systému. V sére jedného pacienta sa obsah volfrámu zvýšil 10-krát a u dvoch ďalších 50-krát (žiadne ďalšie podrobnosti). U žiadneho z pacientov sa nevyskytli príznaky intoxikácie (Pelz 2000; Weil et al. 1998).

Boli publikované štúdie, v ktorých volfrám alebo jeho nerozpustné zlúčeniny Koncentrácie volfrámu 5 mg/m 3 (žiadne ďalšie podrobnosti) nespôsobili u pracovníkov pneumokoniózu (ACGIH 1992).

V 3 továrňach, kde volfrámZmeral sa obsah prachu vo vzduchu, 82% vzoriek obsahovalo 6 mg volfrámu/m3. Najvyššia nameraná koncentrácia volfrámu bola 36,9 mg/m 3. 40 pracovníkov, ktorí boli vystavení volfrámovému prachu po dobu 1 až 19 rokov, nepreukázali žiadne zmeny vo funkciách pľúc. Neboli pozorované žiadne typické zmeny pneumokoniózy u 93 pracovníkov, ktorí boli vystavení volfrámovému prachu po dobu 1 až 33 rokov. Avšak v porovnaní s kontrolnou skupinou (žiadne ďalšie podrobnosti) sa u týchto osôb vyskytlo podstatne väčšie podráždenie nosa a svrbenie kože (Zhang et al. 1996).

4.3 Účinky na pokožku a sliznice

Pri epikutánnych vyšetreniach s 5 až 20% Wolfráman sodný U 853 pracovníkov bolo podráždenie a pustulárne reakcie na koži pozorované u 2% testovaných osôb (Rystedt et al. 1983).

Hexafluorid volfrámu sa vlhkosťou na pokožke, spojovkách a slizniciach dýchacích ciest premieňa na fluorovodík a kyselinu volfrámovú. Vytvorený fluorovodík potom spôsobuje ťažké popáleniny (pozri dokumentáciu „Fluorovodík“ 2001).

4.4 Alergénne účinky

Epikutánne vyšetrenia s 5 až 20% Wolfráman sodný, rozpustené v parafínovom oleji alebo destilovanej vode) uskutočnilo 853 pracovníkov vo výrobe tvrdých kovov (485 mužov a 368 žien). Wolfrám obyčajne spôsoboval podráždenie a pustulárne reakcie u 2% vykonaných epikutánnych vyšetrení. Alergické reakcie neboli pozorované (Rystedt a kol. 1983). Pri brúsení Karbid volfrámuNástroj s povrchovou úpravou, u 45-ročného pracovníka sa vyvinula vonkajšia astma po 2 až 3 rokoch. Testy na alergénne látky boli negatívne, s výnimkou pozitívnych intrakutánnych reakcií na domáci a matracový prach (Bruckner 1967).

5 Pokusy na zvieratách a štúdie in vitro

5.1 Akútna toxicita

5.1.1 Vdýchnutie

Po 4 hodinách inhalácie bola LC50 pre potkany Karbid volfrámuprach 5300 mg/m 3 [hmotnostný stredný priemer aerosólu (MMAD): 7,3 µm, 48% 1993).

Intratracheálna injekcia 5% kovový volfrámový prášok alebo Karbid volfrámu vo fyziologickom roztoku nemal zjavné účinky na dýchací systém (žiadne ďalšie podrobnosti) (Kazantzis 1986).

Po intratracheálnej aplikácii 50 mg Volfrámový kov, Oxid volfrámový alebo Karbid volfrámu vo fyziologickom roztoku (žiadne ďalšie podrobnosti) u potkanov po 4, 6 a 8 mesiacoch sa histologické zmeny pozorovali iba v pľúcach. V mieste aplikácie bola zvlášť zrejmá proliferácia leukocytov a histiocytov s následnou slabou fibrózou. Steny malých ciev boli zhrubnuté a endotel opuchnutý (Kazantzis 1986).

Intratracheálna instilácia 50 mg Oxid volfrámový v 1 ml soľného roztoku (žiadne ďalšie podrobnosti) neviedli k bunkovým zmenám u potkanov Wistar, ako napríklad k uvoľňovaniu interleukínu-1 alebo k množeniu fibroblastov (merané v bronchoalveolárnej tekutine na výplach pľúc) alebo k poškodeniu pľúc podobnému fibróze (Wang et al. 1994).

5.1.2 Perorálny príjem

Perorálne podanie kovu volfrámBez príznakov bolo tolerovaných až 25 g prášku (rozpusteného v želatíne) a až 20 g (rozpusteného v mlieku a bielom chlebe) (Krüger 1912). Po perorálnom podaní sa morčatá prejavili Wolfráman sodný (žiadne ďalšie podrobnosti) Strata chuti do jedla, kolika, nekoordinované pohyby, tras a dýchavičnosť (ACGIH 1992).

Ďalšie údaje o akútnej toxicite Volfrám a zlúčeniny volfrámu sú uvedené v tabuľke 1.