Výskum Čakanie na odtučnenú pilulku PZ - Pharmazeutische Zeitung

Autorka Daniela Biermann/Analytici vidia obrovský trhový potenciál liekov na obezitu, avšak vývoj účinných a bezpečných produktov na chudnutie je zložitý. S cieľom roztopiť libry sa vedci usilujú o nové prístupy z endokrinológie a neurológie. Pohľad do potrubia.

Testovaných produktov na chudnutie je málo. V EÚ je v súčasnosti stále k dispozícii iba orlistat (Xenical® a Alli®) na liečbu obezity. V USA je k dispozícii aj kombinácia fenteramínu a topiramátu (Qsymia®) a agonistu serotonínového receptora 5-HT2C lorcaserin (Belviq®). To je vzhľadom na trh s miliardami dolárov úžasné. Podľa štúdie farmaceutického analytika GBI Research sa objem globálneho trhu s liekmi na obezitu zvýši z 540 miliónov eur v roku 2012 na 1,9 miliardy v roku 2019 - tempo rastu o 21 percent ročne. Analytici tvrdia, že potenciál by bol oveľa väčší, keby boli potrubia farmaceutických spoločností plnené rovnomernejšie.

Ale iba 3 percentá potenciálnych kandidátov sú v súčasnosti vo finálnej fáze vývoja a ani to nevyzerá príliš inovatívne: Momentálne prechádza kombinovaný prípravok so známymi účinnými látkami bupropión a naltrexón (NB32 alebo Contrave ®) v retardovanej forme, ktorý centrálne znižuje pocit hladu. schvaľovacieho procesu v EÚ a USA. V prípade inkretínového analógu liraglutidu, ktorý je už k dispozícii ako antidiabetikum, predložil výrobca Novo Nordisk žiadosť o rozšírenie schválenia pre obezitu; inhibítor lipázy cetilistat s mechanizmom účinku podobný orlistatu bol už schválený v Japonsku.

Rimonabant (Acomplia®), ktorý bol stiahnutý z trhu v roku 2008 kvôli psychiatrickým vedľajším účinkom, a sibutramín (Reductil®), ktorý bol stiahnutý z trhu v roku 2010 kvôli kardiovaskulárnym komplikáciám, sú príkladmi ťažkostí pri vývoji liekov na obezitu. Obezita ovplyvňuje celý organizmus vrátane psychiky. To je dôvod, prečo je také ťažké nájsť liek s tolerovateľnými vedľajšími účinkami. Akonáhle telo stratí tuk, je veľmi neochotné mu ho vrátiť. Naopak: tukové tkanivo si vyvíja svoj vlastný život a vylučuje veľké množstvo nosných látok, takzvaných adipokinínov. Leptín bol prvýkrát objavený v roku 1994 a je stredobodom mnohých prístupov k novým liekom.

Hmotnosť sa dá v zásade farmakologicky znížiť štyrmi spôsobmi, uvádza sa v odbornom článku v časopise „Current Cardiology Reviews“ (doi: 10,2174/157340313805076322): 1. Zníženie energetického príjmu 2. Zvýšenie energetického výdaja alebo modulácia lipidového metabolizmu 3. Modulácia tukových zásob resp. Diferenciácia adipocytov 4. Simulácia kalorického obmedzenia.

Znížte spotrebu energie

Cieľom väčšiny účinných látok je ovplyvňovať pocit sýtosti alebo zabrániť absorpcii živín, ako sú napríklad inhibítory lipázy orlistat a cetilistat a inhibítory SGLT-2 dapagliflozín a kanagliflozín. Novým prístupom je blokáda proteínu na prenos mikrozomálnych triglyceridov (MTP) orálne dostupným kandidátom na liečivo SLX-4090. MTP pomáha pri absorpcii triglyceridov z potravy. SLX-4090 by mal pôsobiť iba v črevných bunkách, a mal by tak mať priaznivý profil vedľajších účinkov, ako ukázali štúdie fázy II.

lekáreň

Chronické srdcové zlyhanie: usmernenie vyžaduje spoluprácu
Aktualizované národné pokyny pre starostlivosť o chronické zlyhanie srdca (NVL) sú výslovne zamerané na lekárnikov.

Cukrovka 1. typu: Gliflozín užitočný ako doplnok
Inhibítory SGLT-2 by sa mohli v budúcnosti etablovať aj pri liečbe cukrovky 1. typu. Štúdia fázy III poskytuje náznaky prínosu.

Folikulárny lymfóm: Obinutuzumab stúpa
Obinutuzumab (Gazyvaro) bol tiež schválený na liečbu prvej línie u pacientov s folikulárnym lymfómom na niekoľko dní.

Makulárna degenerácia: správy o liečbe AMD

CML: Od smrteľného po chronický

CHOCHP: Kortizón iba vtedy, keď musíte

Regulácia pocitu sýtosti je zložitejšia. Prvým prístupom bolo podanie hormónu leptínu, ktorý naznačuje, že je mozog nasýtený. Samotný adipokinín neviedol v štúdiách k úbytku hmotnosti, pretože ľudia s nadváhou sú zvyčajne rezistentní na leptín. V kombinácii s inými liekmi by však v nízkych dávkach mohlo byť užitočné na udržanie hmotnosti, pretože po chudnutí je nedostatok leptínu, čo opäť zvyšuje chuť do jedla. V predklinických štúdiách sa v súčasnosti testujú perorálne mimetiká leptínu. Prvý zástupca, metreleptín, je v USA schválený od januára 2014, ale kvôli profilu vedľajších účinkov nie pre obezitu, ale iba pre zriedkavú poruchu metabolizmu lipidov.

V kombinácii s amylínom by leptín mohol pomôcť obéznym ľuďom schudnúť. Amylín sa uvoľňuje z pankreasu ako signál nasýtenia po jedle. Aplikuje sa pred jedlom a potláča príjem potravy. Amylínový mimetický pramlintid, ktorý je už v USA schválený pre diabetikov 1. a 2. typu, má tiež pozitívny vplyv na telesnú hmotnosť.

Mnoho látok má zasahovať do signálneho reťazca spusteného leptínom (pozri grafiku vyššie). Bupropion je neselektívny inhibítor spätného vychytávania dopamínu a norepinefrínu, ktorý bol schválený na liečbu depresie (Elontril®) a odvykania od fajčenia (Zyban®). V hypotalame bupropión stimuluje neuróny k vylučovaniu takzvaných proopiomelanokortínov (POMC), a má tak účinok na potlačenie chuti do jedla. Tieto neuróny sú zvyčajne blokované vlastnými β-endorfínmi v tele prostredníctvom opioidných receptorov. Antagonista u-opioidného receptora naltrexón má tomu zabrániť a má synergicky pôsobiť s bupropiónom. Kombinovaná tableta Contrave sa chystá schváliť. Kombinácia bupropiónu a antiepileptického zonisamidu (Empatic®) je tiež vo fáze II. Posledná uvedená látka má serotonergný a dopaminergný účinok a inhibuje sodíkové a vápnikové kanály v neurónoch. Testujú sa aj opioidný antagonista naloxón ako monoterapia v nazálnej forme a inverzný agonista µ-opioidného receptora GKS-1521498, ktorý má inhibovať túžbu po jedle.

Prístup k stimulácii receptora melanokortínu prostredníctvom priamych agonistov nebol doteraz úspešný v experimentoch na zvieratách a v klinických štúdiách. Buď dosiahnutá strata hmotnosti bola neuspokojivá, alebo sa zvýšil krvný tlak, srdcová frekvencia a uvoľňovanie zápalových cytokínov. Ako vedľajší účinok sa vyskytli erekcie aj u mužov, takže tento prístup sa v súčasnosti uplatňuje ako hlavný účinok. Agonista Mc4R RM-493, peptid fázy II pre pacientov s mutovaným receptorom melanokortínu, je stále v prevádzke.

Pre klinické vyšetrenie ciliárneho neurotrofického faktora (CNTF) bol pravý opak. Pôvodne bol testovaný na liečbu neurodegeneratívnych chorôb. Neočakávane však subjekty stratili pozoruhodných 10 až 15 percent svojej hmotnosti. CNTF pravdepodobne zasahuje aj do leptínovej signálnej dráhy. V štúdii fázy III s približne 2 000 osobami s nadváhou však bol rekombinantný variant CNTF Axokine sklamaním a nedostal súhlas USA. Príčinou boli pravdepodobne protilátky proti lieku. Tento prístup sa stále sleduje.

Ovplyvňujte poslové látky

Vykonáva sa aj výskum známych cieľov. Inhibítor spätného vychytávania monoamínu tesofensín inhibuje spätné vychytávanie neurotransmiterov serotonínu, noradrenalínu a dopamínu zo synaptickej štrbiny. V raných klinických štúdiách sa okrem významného zníženia hmotnosti vyskytli aj srdcové a psychologické vedľajšie účinky, ktoré sa teraz skúmajú v štúdii fázy III. Agonista serotonínového receptora 5-HT2C Lorcaserin (Belviq®), ktorý je v USA schválený od roku 2012, sa javí ako dostatočne selektívny na to, aby nespôsoboval žiadne vedľajšie účinky na srdce, ale bude v tejto súvislosti naďalej vyšetrovaný aj po schválení. Agonista 5-HT2C BVT-933 úspešne dokončil fázu II. Vyvíjajú sa tiež selektívne antagonisty receptora 5-HT6 a histamínu 3.

Ďalším východiskovým bodom pre úpravu pocitu sýtosti je faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF, tiež nazývaný urokortín), syntáza mastných kyselín, množstvo gastrointestinálnych peptidov, ako je cholecystokinín, glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1), peptid YY, pankreatický Polypeptid (PP), bombesín, enterostatín, oxyntomodulín a ghrelín, ako aj celý rad neuropeptidov, ako je neuromedín U, neuropeptid Y, orexín A a B.

Najmä pri ovplyvňovaní neuropeptidov sú pravdepodobné nežiaduce účinky, pretože okrem pocitu hladu zvyčajne regulujú aj ďalšie dôležité funkcie tela, ako je telesná teplota alebo cyklus spánku-bdenia. Napríklad hormón koncentrujúci melanín (MCH) ovplyvňuje aj úzkosť a agresiu. Antagonista receptora MCH1 NGD-4715 spustil v klinickej štúdii živé sny. V prípade neuropeptidov orexínu A a B (hypokretín 1 a 2) by sa však mohlo ukázať ako výhodné, že okrem pocitu hladu ovplyvňujú aj termoreguláciu, pretože by to mohlo zvýšiť energetický výdaj liekov.

Zvýšte výdaj energie

Tento účinok je už známy z hormónov štítnej žľazy - tie však ovplyvňujú aj srdce a vedú k strate bielkovín. V pokusoch na zvieratách bez týchto vedľajších účinkov viedli selektívne agonisty receptora k úbytku hmotnosti. Taktiež sa uskutočňujú výskumy agonistov na receptore p3, ktorý sa vyskytuje primárne na povrchu svalových buniek a adipocytov v hnedom tukovom tkanive. Dospelí majú toto termoregulačné tukové tkanivo zriedka. V pokusoch na zvieratách a počiatočných klinických štúdiách bolo možné zvýšiť podiel tohto extrémne metabolického tkaniva pomocou agonistov β3 receptora. Termogenín (odpojujúci proteín 1, UCP1) hrá tiež dôležitú úlohu pri vytváraní tepla v hnedom tukovom tkanive. Jeho relatívny UCP3 plní podobnú funkciu v kostrových svaloch a považuje sa za potenciálny cieľ.

Kandidát na liek MB-11055 aktivuje AMP-aktivovanú proteínkinázu, ktorá má chrániť bunky pred nedostatkom ATP. Šport údajne prostredníctvom tohto enzýmu rozvíja množstvo svojich pozitívnych účinkov. Štúdia fázy II v súčasnosti skúma, či je možné tento efekt napodobniť pomocou MB-11055. Ďalšími cieľmi na zvýšenie energetického výdaja sú diacylglycerol acetyltransferáza (DGAT), stearoyl CoA desaturáza (SCDI), acetyl CoA karboxyláza (ACC) a 11-β-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1.

Obnovte ukladanie tuku

Proteín adiponektín sa uvoľňuje z tukového tkaniva a podieľa sa na regulácii rovnováhy glukózy a oxidácii mastných kyselín. Nízke hladiny adiponektínu sú spojené so zvýšeným rizikom cukrovky, obezity, metabolického syndrómu a tukových ochorení pečene. Táto nastavovacia skrutka by sa preto mala tiež otáčať. Niektoré dostupné lieky stimulujú sekréciu alebo indukujú expresiu adiponektínu, napríklad blokátory receptora pioglitazónu alebo angiotenzínu II, pravdepodobne prostredníctvom aktivácie PPARy.

PPARy ligandy stimulujú expresiu UCP1 v hnedých adipocytoch, ale zvyčajne nie v oveľa bežnejších bielych tukových bunkách. Zdá sa, že transkripčný kofaktor PPARy-koaktivátor-1 (PGC-1) prevádza biele na hnedé tukové bunky. U myší sa preukázalo, že rosiglitazón podporuje transkripciu PGC-1, a tým podporuje mitochondriálnu aktivitu bielych tukových buniek a zvyšuje citlivosť na inzulín.

Vyšetruje sa tiež koncept liečby rakoviny v boji proti obezite. Inhibítory angiogenézy sú navrhnuté tak, aby blokovali prísun výživných látok do tukového tkaniva. Fáza III, kandidát ALS-L1023, je prírodný produkt vyrobený z extraktu z citrónového balzamu a inhibuje angiogénne rastové faktory a metaloproteázy. Beloranib tiež inhibuje metaloproteázu metionínaminopeptidázu-2 a v súčasnosti sa testuje vo fáze II.

Falošné obmedzenie kalórií

Je dobre známe, že konzumácia iba niekoľkých kalórií vedie k chudnutiu a zlepšuje energetický metabolizmus - princíp každej diéty. Celoživotné zníženie príjmu kalórií vás nielen chudne, ale aj predlžuje životnosť, ako to preukázali viaceré štúdie z posledných rokov. Sirtuíny pravdepodobne hrajú dôležitú úlohu ako typ energetického senzora. Patria medzi históndeacetylázy alebo ADP-ribozyltransferázy a priaznivo ovplyvňujú procesy starnutia, zápaly, energetickú účinnosť a cirkadiánny rytmus. V pokusoch na zvieratách zvýšili (skrátenú) dĺžku života myší s nadváhou v porovnaní s ich zdravými náprotivkami. Prírodná látka resveratrol má aktivovať sirtuín 1. Podobná látka, SRT-2104, má údajne pozitívny vplyv na rôzne metabolické hodnoty a v súčasnosti sa testuje na cukrovke 2. typu. /

K prehľadu farmácia.