Vysoký krvný tlak spojený s Cushingovým syndrómom - časopis Galenus
Elena-Iuliana Paşcu, špecialistka na endokrinológiu,
Klinika výživy Kilostop, Bukurešť
Cushingov syndróm je spôsobený dlhodobým vystavením nadmernému množstvu glukokortikoidov. Diagnóza Cushingovho syndrómu zahŕňa postupný prístup a určenie príčiny môže byť v niektorých prípadoch náročné. Hypertenzia je prítomná u približne 80% pacientov s Cushingovým syndrómom a môže viesť k chorobnosti a úmrtnosti. Pre hypertenziu vyvolanú glukokortikoidmi bolo navrhnutých niekoľko patogénnych mechanizmov, vrátane funkčného nadbytku mineralokortikoidov, poruchy regulácie renín-angiotenzín a patologických účinkov kortizolu na vaskulárny systém. Optimálnou liečbou Cushingovho syndrómu zostáva chirurgické odstránenie príčiny nadmerného množstva glukokortikoidov. Antiglukokortikoidy a antihypertenzívne farmakologické látky a inhibítory steroidogenézy sa môžu použiť ako doplnková liečba pri príprave na chirurgický zákrok a v prípadoch, keď je chirurgický zákrok kontraindikovaný alebo neviedol k vyliečeniu.
Kľúčové slová: Cushingov syndróm, hypertenzia, glukokortikoidy
Cushingov syndróm je spôsobený dlhodobým vystavením nadmernému množstvu glukokortikoidov. Diagnostika Cushingovho syndrómu zahŕňa postupný prístup a zistenie príčiny môže byť v niektorých prípadoch náročné. Hypertenzia je prítomná asi u 80% pacientov s Cushingovým syndrómom a môže viesť k chorobnosti a úmrtnosti. Pre hypertenziu vyvolanú glukokortikoidmi bolo navrhnutých niekoľko patogénnych mechanizmov vrátane funkčného nadmerného stavu mineralokortikoidov, zvýšenej regulácie renín-angiotenzínového systému a škodlivých účinkov kortizolu na vaskulatúru. Optimálnou liečbou Cushingovho syndrómu zostáva chirurgická excízia príčiny nadmerného množstva glukokortikoidov. Antiglukokortikoidy a antihypertenzíva a inhibítory steroidogenézy sa môžu použiť ako doplnkové liečebné postupy pri príprave na chirurgický zákrok a v prípadoch, keď je chirurgický zákrok kontraindikovaný alebo neviedol k liečbe.
Kľúčové slová: Cushingov syndróm, hypertenzia, glukokortikoidy
Úvod
Cushingov syndróm je zriedkavý endokrinologický stav, ktorý je výsledkom dlhodobej a patologickej expozície nadmernému množstvu glukokortikoidov. Výskyt Cushingovho syndrómu sa líši v závislosti od skúmanej populácie, od dvoch do troch prípadov na milión obyvateľov ročne [1-3]. Novšie údaje naznačujú, že ide pravdepodobne o podcenenie, a Cushingov syndróm môže byť bežnejší, ako sa doteraz myslelo [4-5]. Iatrogénny Cushingov syndróm spôsobený suprafyziologickými dávkami glukokortikoidov je pravdepodobne oveľa častejší (aj keď podceňovaný) ako endogénne príčiny.
Klinický obraz Cushingovho syndrómu sa veľmi líši. Aj keď je diagnóza jednoduchá v prípadoch s hrubými prejavmi, diagnostika môže byť pri miernom hyperkortizolizme ťažká, najmä preto, že žiaden z prejavov alebo príznakov nie je patognomický pre daný syndróm (tabuľka 1). Niektoré klinické príznaky, ktoré boli hlásené kvôli lepšiemu odlíšeniu Cushingovho syndrómu od jednoduchej obezity, však zahŕňajú slabosť proximálneho svalu, ľahko získané modriny, purpurové pruhy väčšie ako 1 cm a vysoký krvný tlak [6 - 7]. Klinický obraz sa líši u pediatrickej populácie, v ktorej je prírastok hmotnosti a spomalenie rastu výraznejšie [8].
Ak klinický obraz naznačuje Cushingov syndróm, vyžaduje sa biochemické potvrdenie hyperkortizolizmu. Podľa pokynov pre diagnostiku a liečbu endokrinnej spoločnosti z roku 2008 možno na úvodnú diagnostiku Cushingovho syndrómu použiť ktorýkoľvek z nasledujúcich testov: voľný močový kortizol v 24-hodinovom moči, nočný kortizol zo sliny alebo test potlačenia dexametazónu (DXM, príp. pri 1 mg cez noc alebo test s nízkou dávkou dexametazónu s celkovým obsahom 2 mg/deň po dobu 48 hodín) [9].
Po dvoch rôznych testoch s abnormálnymi výsledkami sa stanoví diagnóza a stanoví sa príčina Cushingovho syndrómu. Endogénny Cushingov syndróm možno rozdeliť na Cushingov syndróm závislý od ACTH a Cushingov syndróm nezávislý od ACTH. Cushingov syndróm nezávislý na ACTH (15%) je výsledkom zvýšenej autonómnej produkcie kortizolu v dôsledku nádorov nadobličiek (adenóm alebo karcinóm) alebo hyperplázie nadobličiek. Medzi príčiny Cushingovho syndrómu závislého od ACTH patrí zvýšená tvorba ACTH v hypofýze (Cushingova choroba, 70%) alebo iné nádory (ektopický Cushingov syndróm, 15%) a nádory produkujúce hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH) [10]. 11].
Pri všetkých formách Cushingovho syndrómu je normálna sekrécia CRH a ACTH potlačená nadmernou hladinou kortizolu. Prvým krokom v stratégii diferenciálnej diagnostiky je teda meranie hladiny plazmatického ACTH. Nízka alebo nezistiteľná normálna hodnota naznačuje adrenálny zdroj hyperkortizolizmu, takzvané formy nezávislé od ACTH. Na identifikáciu miesta abnormality by sa malo vykonať vyšetrenie nadobličiek počítačovou tomografiou (CT).
Zvýšené alebo neprimerané hladiny ACTH odrážajú hypofýzovú patológiu alebo ektopický zdroj ACTH ako príčinu nadmerného množstva kortizolu. Diferencovanie týchto dvoch etiológií môže byť ťažké. Najprv sa musí vykonať zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie hypofýzy (MRI). Ak sa zistí hmotnosť hypofýzy väčšia ako 6 mm a biochemické testovanie stimulačným testom CRH a vysoká dávka 8 mg DXM sú kompatibilné s Cushingovou chorobou, ďalšie testovanie sa nevyžaduje. Ak je biochemické testovanie nezhodné a MRI hypofýzy je normálne alebo nejednoznačné (s tvorbou menej ako 6 mm), mala by sa zvážiť vzorka z dolného kamenného sínusu (IPSS). Alternatívne je možné IPSS získať bez ďalších biochemických testov, pretože má najvyššiu diagnostickú presnosť. Významný centrálny gradient ACTH vzhľadom na perifériu počas IPSS (viac ako 2 pred a viac ako 3 po podaní CRH) naznačuje Cushingovu chorobu. Ak absentuje sugestívny diagnostický gradient, je potrebné zvážiť použitie mimomaternicového zdroja s použitím rôznych zobrazovacích metód [3,10].
Vysoký krvný tlak pri Cushingovom syndróme
Zvýšená úmrtnosť pacientov s Cushingovým syndrómom je čiastočne spôsobená zvýšeným rizikom vaskulárnych ochorení, až päťkrát vyšším ako je priemer bežnej populácie [2,12]. V prospektívnej štúdii ultrazvuk identifikoval aterosklerotické plaky v oboch krčných tepnách u 8 z 25 pacientov s aktívnou Cushingovou chorobou [13].
Vysoký krvný tlak, abnormálna glukózová tolerancia, cukrovka, dyslipidémia a viscerálna obezita sú častými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi u pacientov s Cushingovým syndrómom. Hypertenzia, aj keď nie je nemenná, je spoločným znakom endogénneho Cushingovho syndrómu, s prevalenciou približne 80% u dospelých. Je ešte častejšia (95%) pri ektopickom Cushingovom syndróme [14], zatiaľ čo u detí a dospievajúcich je menej častá (približne 47%) [15]. Naopak, hypertenzia je prítomná iba asi u 20% pacientov s iatrogénnym Cushingovým syndrómom, kde koreluje s dennou dávkou glukokortikoidov [16,17].
Štúdie jasne preukázali, že v bežnej populácii sa so zvyšujúcim sa krvným tlakom zvyšuje šanca na infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, mozgovú príhodu a ochorenie obličiek [18]. V metaanalýze 61 prospektívnych štúdií, ktoré zahŕňali populáciu vo veku 40 až 69 rokov, autori uviedli, že pri každom zvýšení systolického tlaku krvi o 20 mmHg alebo diastolickom tlaku krvi o 10 mmHg došlo k dvojnásobnému zvýšeniu. úmrtnosti na ischemickú chorobu srdca a cievnu mozgovú príhodu [19].
Z dôvodu možného dopadu hypertenzie na morbiditu a mortalitu je dôležité pochopiť hlavnú etiológiu alebo akumuláciu etiologických faktorov a vhodne s nimi zaobchádzať.
Fyziológia krvného tlaku pri Cushingovom syndróme
Zdraví dospelí majú denné zmeny krvného tlaku so znížením krvného tlaku počas spánku. Toto zníženie je podobné zníženiu sekrécie kortizolu a môže odrážať zníženú citlivosť na katecholamíny. Absenciu zníženého krvného tlaku spojeného so spánkom možno zistiť u mnohých patologických stavov vrátane hypertenzie vyvolanej glukokortikoidmi [20,21].
V roku 2004 Zacharieva a kolegovia uskutočnili 24-hodinovú ambulantnú štúdiu, ktorá hodnotila 100 pacientov s Cushingovým syndrómom (80 s Cushingovou chorobou a 20 s nadobličkami) a 40 pacientov s esenciálnou hypertenziou. Zistili, že pokles nočného krvného tlaku u pacientov s každým typom Cushingovho syndrómu bol významne znížený v porovnaní s pacientmi s esenciálnou hypertenziou. Nočný pokles srdcovej frekvencie sa však zachoval u oboch skupín pacientov. Náhle zníženie krvného tlaku počas noci sa zlepšilo pri liečbe Cushingovho syndrómu a stupeň zlepšenia negatívne koreloval s trvaním hyperkortizolizmu [22]. Podávanie suprafyziologických dávok exogénnych glukokortikoidov vedie k podobnej strate nočného poklesu tlaku krvi [23].
Patogenéza hypertenzie pri Cushingovom syndróme
Glukokortikoidy zohrávajú dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku. Bolo predložených niekoľko mechanizmov na vysvetlenie toho, ako hyperkortizolizmus vedie k hypertenzii pri Cushingovom syndróme. Patria sem mineralokortikoidné účinky kortizolu, aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón a pôsobenie kortizolu na periférny vaskulárny systém [17, 24].
Mineralokortikoidné účinky kortizolu: úloha 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenázy
Kortizol sa viaže na receptory typu 1 (mineralokortikoidy) aj na receptory typu 2 (glukokortikoidy). Hypertenzia vyvolaná glukokortikoidmi môže byť sprostredkovaná účinkami kortizolu na oba receptory. Na bunkovej úrovni je dostupnosť kortizolu modulovaná dvoma izoformami enzýmu 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (11-p HSD) [25].
11-p HSD-1 je fosfát-závislý nikotínamid-adenín-dinukleotidový (NADPH) -enzým, ktorý je exprimovaný vo väčšom množstve v pečeni a tukovom tkanive. Má obojsmernú aktivitu a katalyzuje dehydrogenáciu (premenu kortizolu na kortizón) aj redukčné reakcie (premenu kortizolu na kortizol). In vivo funguje predovšetkým ako reduktáza, ktorá premieňa neaktívny kortizón na aktívny kortizol. Táto aktivita reduktázy je založená na vysokých koncentráciách NADPH, ktoré zase závisia od aktivity hexozo-6-fosfátdehydrogenázy v endoplazmatickom retikule.
11-p HSD-2 je enzým závislý od NAD a pôsobí prevažne ako dehydrogenáza na premenu kortizolu na neaktívny kortizón. Je hojne exprimovaný v klasických cieľových mineralokortikoidných tkanivách vrátane obličkovej kôry, hrubého čreva a slinných žliaz [17,25]. 11-β HSD-1 aj -2 sú prítomné vo vaskulárnych endotelových bunkách, bunkách koronárnych artérií a vaskulárnom hladkom svalstve, čím modulujú lokálny prístup kortizolu k vaskulárnemu stromu [26,27].
In vitro má mineralokortikoidový receptor podobnú väzbovú afinitu pre kortizol aj aldosterón. Avšak hladiny cirkulujúceho kortizolu u zdravých ľudí sú asi 100 až 1 000-krát vyššie ako hladiny aldosterónu. In vivo selektivita renálneho mineralokortikoidného receptora pre aldosterón vyžaduje premenu kortizolu na kortizón pomocou 11-p HSD-2, čo znemožňuje väzbu na mineralokortikoidný receptor [28,29].
Celková aktivita 11-p HSD sa môže hodnotiť meraním steroidných močových metabolitov. Kortizol aj kortizón podliehajú redukcii v kruhu A o 5 α- a 5 β-reduktázy a 3 α-hydroxysteroid dehydrogenázu, čo vedie k 5 β-tetrahydrokortizolu (THF), 5 α-tetrahydrokortizolu (allo-THF) a 5 β -tetrahydrokortizón (THE). Celková aktivita 11-p HSD-1 a 2 v tele sa odráža v pomere kortizolu v moči
(CLU) a metabolity kortizónu (THF + allo-THF/THE). Pri hodnotení môže pomôcť aj pomer voľného kortizolu a kortizónu v moči alebo plazmatický pomer kortizolu a kortizónu [25,30].
Možnou etiológiou hypertenzie pri Cushingovom syndróme je zníženie renálnej premeny kortizolu na kortizón, čo by zvýšilo mineralokortikoidný účinok. Pri Cushingovom syndróme je zvýšený močový pomer THF + alo-THF/THE, najmä u pacientov s najvyššou CLU. Tieto objavy naznačujú, že zvýšené hladiny kortizolu môžu premôcť enzým 11-p HSD-2 v dôsledku saturácie substrátu vedúcej k väzbe kortizolu na mineralokortikoidový receptor. Môže spôsobiť nadmerný stav mineralokortikoidov s hypokaliémiou, zvýšenou tubulárnou renálnou reabsorpciou sodíka, expanziou intravaskulárneho objemu a hypertenziou [14,31]. Tieto nálezy sú podobné ako u pacientov s inaktivujúcimi mutáciami 11-β HSD-2, ktoré spôsobujú „zjavný syndróm nadmerného množstva mineralokortikoidov“ (SAME) (25). Avšak v rovnakom stave sú hladiny aldosterónu a renínu potlačené v porovnaní s hladinami pozorovanými pri Cushingovom syndróme.
Účinky glukokortikoidov na cievny systém
Zintenzívnený účinok renín-angiotenzínového systému (RAS)
Na modeloch hlodavcov zvyšujú glukokortikoidy produkciu angiotenzinogénu [36]. Napriek tomuto možnému zvýšeniu substrátu sú plazmatické koncentrácie angiotenzínu II a aktivita renínu u pacientov s Cushingovým syndrómom zvyčajne normálne alebo potlačené. Štúdie na zvieratách však preukázali, že glukokortikoidy zvyšujú koncentráciu receptora angiotenzínu II typu 1 v mozgu a periférnych tkanivách. Stimuluje tiež produkciu inozitolfosfátu-3 stimulovaného angiotenzínom II v bunkách hladkého svalstva ciev [37,38] a jeho účinky na centrálny tlak [39]. Pacienti s Cushingovým syndrómom vykazujú zvýšenú tlakovú odpoveď na angiotenzín II, čo naznačuje zvýšenú citlivosť na liečivo. Tieto údaje podporujú koncepciu, že RAS môže hrať úlohu v patofyziológii hypertenzie vyvolanej glukokortikoidmi prostredníctvom regulácie centrálnych a periférnych receptorov angiotenzínu II.