Využitie metformínu pri liečbe sterility pri syndróme polycystických vaječníkov - PDF
Gynekologicko-pôrodnícka klinika fakultnej nemocnice v Ulme Riaditeľ: profesor Dr. med. Sekcia R. Kreienberga Gynekologická endokrinológia a reprodukčná medicína Vedúci: profesor Dr. med. J. Weiss Využitie metformínu pri liečbe sterility pri syndróme polycystických vaječníkov Dizertačná práca na získanie doktorského titulu v odbore medicína na Lekárskej fakulte Univerzity Ulm Ziad Atassi Hamburg 2007
Poverený dekan: prof. Dr. Klaus Michael Debatin 1. Spravodajca: pani prof. Dr. C. Brucker, druhý spravodajca: prof. Dr. Deň PhD. H. Schreiber: 19. júna 2008
Mojim drahým rodičom a mojej drahej manželke
Obsah Kapitola Označenie Strana Obsah Skratky . I III 1 Úvod 1 1.1 Definícia a význam sterility . 1 1.2 Liečba sterility gonadotropínmi . 1 1.3 Syndróm polycystických ovárií (PCOS). 2 1.4 Problémy a ciele práce 7 2 Pacienti a metódy 9 2.1 Pacienti 9 2.2 Priebeh štúdie. 11 2.3 Zber údajov . 15 2.4 Etická aplikácia . 16 2.5 Štatistické analýzy. 16 3 výsledky. 18 3.1 odporúčaná dávka . 18 3.2 Trvanie stimulácie . 20 3.3 Telesné merania a krvný tlak. 21 3.4 Endokrinologické hodnotenia 33 3.5 Sérové lipoproteíny, lipidy a cholesterol . 48 3.6 Glukóza 57 3.7 Inzulínová rezistencia. 59 4 Diskusia 62 4.1 Syndróm PCO a úloha inzulínu. 62 4.2 Inzulínom sprostredkovaná hyperandrogenémia. 62 I.
4.3 Metformín v liečbe sterility pre syndróm polycystických vaječníkov - možné otázky: 4.4 Použitie metformínu v liečbe syndrómu polycystických ovárií - predchádzajúce zistenia 4.5 Vyhodnotenie vlastných výsledkov - odkaz na literatúru. 63 64 68 4.6 Metformín v tehotenstve 70 4.7 Záver a výhľad 70 5 Zhrnutie. 74 6 Literatúra. 75 II
Skratky BMI DHEAS DBP FSH HDL LDL HMG HOMA IGF IU IVF LH NPR PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recFSH FIA AUC T/H ECLI RIA IGF ADH IUI Bodymassindex dihydroepiandrosterónu-sulfát diastolický krvný tlak folikuly stimulujúci lipoproteín s vysokou hustotou Lipopausen-sulfát-menštruačné-Density Lipopormrotein vysokou hustotou Lipopormrotein High Density Lipopormrotein HDL stimulujúce Homeostáza gonadotropínu Hodnotenie modelu Inzulín ako rastový faktor Medzinárodné jednotky Oplodnenie in vitro Luteinizačný hormón Kôra nadobličiek Polycystické vaječníky Syndróm polycystických ovárií Systolický krvný tlak Väzba pohlavného hormónu Globálny počet variabilných tandemových skupín Tandemové repetície Počet hormónov uvoľňujúcich gonadotropín Rekombinantný FSH vzplanie pod vylepšenou imunitou Imunoanalýza Rádioimunoanalýza Inzulín podobný rastový faktor Antidiuretický hormón Intrauterinná inseminácia III
Zatiaľ čo hladiny LH sú zvýšené, hladiny FSH zostávajú nezmenené alebo dokonca znížené. Podľa Yena vedie abnormálny pomer LH/FSH k poruche zrelosti folikulov a k stromálnej hyperplázii s maximálnym nálezom hyperandrogenémie a anovulácie. Výsledkom je trvalá produkcia estrogénu prostredníctvom periférnej premeny z androstendiónu, ktorý pochádza z vaječníkov a nadobličiek. Zvýšená hladina estrogénu v sére zvyčajne naznačuje extraglandulárny pôvod estrogénu u žien so syndrómom polycystických vaječníkov (10). Táto nadprodukcia estrogénu zvyšuje citlivosť hypofýzy na GnRH a spôsobuje znížené hladiny FSH. Podľa Yena sa tým uzatvára bludný kruh syndrómu PCO (75). Obrázok 1 zobrazuje tento zložitý proces vývoja syndrómu PCO opäť vo forme diagramu. Inhibín je zodpovedný za ďalšiu príčinu príliš nízkych hladín FSH (11), ktorej skúmanie však nebolo súčasťou štúdie. 4
Citlivosť hypofýzy na GnRH LH (frekvencia sekrécie; amplitúda) FSH Zvýšená hladina estrogénu Periférne tukové tkanivo Androgénne estrogény Ovary Produkcia androgénu FSH viazaná aromatizácia Androgénmi indukovaná folikulárna atrézia Zvýšená hladina androgénu nadobličky Obr. 1: Patofyziológia syndrómu polycystických ovárií, PCO: polycystický vaječník LH: Luteinizačný hormón, GnRH: Gonadotropín uvoľňujúci hormón) 5
Cieľom je zistiť, do akej miery je možné zlepšiť stimulačnú liečbu gonadotropínmi predbežnou liečbou alebo súčasnou liečbou metformínom. V tejto štúdii bol skúmaný vplyv liečby metformínom na priebeh stimulácie pomocou recfsh, ako aj na hormonálne a metabolické parametre u pacientok so sterilitou so syndrómom polycystických ovárií. Pretože je počet účastníkov obmedzený, jedná sa o pilotnú štúdiu. 8.
Tabuľka 1: Profil pacienta na začiatku štúdie, celkový kolektív (n) 16 Priemerný vek (v rokoch) 28,7 Priemerný menštruačný vek 12,6 Predchádzajúca liečba sterility 9 Predchádzajúce tehotenstvá 3 Priemerný BMI 30,4 Počet BMI> 27 7 Počet hirzutizmu 4 Počet oligomenorea 9 Počet amenorea 2 Počet ďalších patológií cyklu 4 Počet celkového testosterónu> 0,86 ng/ml 2 Počet SHBG 3,1 ng/ml 3 Hyperinzulinémia 0 Počet sonograficky určených polycystických vaječníkov 16 (legenda: BMI = index telesnej hmotnosti (kg/m²); T = celkový testosterón; SHBG) = Globulín viažuci pohlavné hormóny) 2.2 Priebeh štúdie 2.2.1 Diagnostika Pred začiatkom štúdie boli pacienti vybraní do štúdie podrobne informovaní o účele a priebehu štúdie, ako aj o akýchkoľvek vedľajších účinkoch metformínu. Všeobecné anamnestické otázky týkajúce sa menštruačného cyklu, predchádzajúcich chorôb, operácií a tehotenstiev, ako aj otázky týkajúce sa užívania liekov, už boli zodpovedané v rámci pravidelných 10
Hodnoty inzulínu sa merali pomocou fluorescenčného imunoanalýzy (FIA). Pre každú hodnotu sa uskutočnilo dvojité stanovenie, takže maximálna povolená nepresnosť 8 pg/ml sa považovala za indikáciu toho, že došlo k ovulácii. Stanovením hladiny progesterónu by sa mohla diagnostikovať aj nedostatočnosť žltého telieska. V diskusii, ktorá nasledovala, boli vyhodnotené a zdokumentované všetky vedľajšie účinky metformínu a celková pohoda. 12
2.2.5. Stimulačná terapia rekombinantným FSH (recfsh) Ak nedošlo k ovulácii do 35 dní po podaní metformínu alebo placeba, stimulačná terapia rekombinantným FSH (recfsh) sa začala 35. deň. Tento postup je tiež schematicky znázornený na obrázku 2. Pacienti pôvodne dostávali denne 75 medzinárodných jednotiek (IU). Po 14 dňoch, ak stimulácia nebola úspešná, sa rýchlosť zvyšovala o 75 IU týždenne až do ovulácie. IUI alebo plánovaný pohlavný styk potom prebehli načas. Podávanie metformínu alebo placeba pokračovalo počas stimulačnej liečby recfsh nezmenené. Ak tehotenstvo neviedlo, rovnaká schéma sa zopakovala. Uskutočnili sa maximálne 3 cykly. Liečba metformínom by za podmienok štúdie nemala trvať dlhšie ako 6 mesiacov. Metformín 3 x 500 mg/deň alebo placebo Žiadna ovulácia: Stimulácia začína 75 IU recfsh denne, deň 0 35 max. 6 mesiacov Obrázok 2: Schematický priebeh štúdie (skratka: IU = medzinárodné jednotky; recfsh = rekombinantný FSH). 14
Na rozdiel od výsledkov odporúčanej dávky však rozdiel medzi týmito dvoma skupinami nebol štatisticky významný, pokiaľ ide o trvanie stimulácie. Zodpovedajúce skúmanie požadovanej opakovanej dávky a trvania stimulácie ukázalo, že štatistické okrajové oblasti a stredné hodnoty sa medzi liečivom a kontrolnou skupinou značne líšili. Súvisiace hodnoty P z potvrdzovacej analýzy pre metformínovú skupinu ukázali hodnotu 0,05 pre odporúčanú dávku, ale ukazujú, že tu nie je žiadny význam. (Tabuľka 2) Tabuľka 2. Deskriptívna a potvrdzujúca analýza pre každú skupinu s placebom a metformínom Min P25 Medián P75 Max. Priemer P recfsh (IU) Metformín 600 830 825 970 1050 870