Vývoj tukovej pečene a rakoviny pečene
Cancer Medicine 04.02.2019 lz
Krvné doštičky, ktoré interagujú s pečeňou a imunitnými bunkami, majú zásadný význam pre vývoj tukovej pečene, nealkoholických zápalov tukov a rakoviny pečene.
Myšia pečeň s nealkoholickou steatohepatitídou (NASH), krvné doštičky majú hnedú farbu. Zväčšenie: Krvné doštičky (žlté) interagujú s Kupfferovými bunkami (zelené), makrofágmi v pečeni. Cievy sú zobrazené bielou farbou, T-lymfocyty červenou farbou a bunkové jadrá pečeňových buniek modrou farbou. | Heikenwälder/DKFZ
Nealkoholická tuková pečeň je jedným z najbežnejších chronických ochorení pečene v západných priemyselných krajinách a tiež rýchlo rastie v rozvíjajúcich sa krajinách. Odhaduje sa, že asi 30 až 40 percent svetovej populácie má toto ochorenie pečene. V Spojených štátoch je táto choroba na dobrej ceste k tomu, aby sa stala najbežnejšou indikáciou transplantácie pečene. V súčasnosti neexistuje účinná lieková terapia. Na liečbu sa zvyčajne odporúča diéta a cvičenie.
Obezita ako najdôležitejší rizikový faktor
Najdôležitejšie rizikové faktory pre stukovatenie pečene sú obezita - najmä v súvislosti s nadmerným ukladaním tukov v oblasti brucha - a cukrovka 2. typu. Ale strava a nedostatok pohybu sú iba jedným aspektom toho, čo sa deje, ako to objavil tím okolo Mathiasa Heikenwäldera z Nemeckého centra pre výskum rakoviny (DKFZ) spolu s kolegami okolo Achima Webera z fakultnej nemocnice a univerzity v Zürichu. Pretože aby sa z tukovej pečene vyvinul zápal, musia určité imunitné bunky migrovať do pečene. Čo vás však láka? „Teraz sme prvýkrát ukázali, že tu majú krvné doštičky rozhodujúcu úlohu,“ hovorí Heikenwälder.
Myši so silnou tendenciou k nadváhe vykazujú epigenetické zmeny už v šiestom týždni, ktoré vedú k tomu, že pečeň vo väčšej miere produkuje enzým DPP4 a uvoľňuje ho do krvi. Z dlhodobého hľadiska to podporuje vývoj tukovej pečene.
Až donedávna bolo známe, že krvné doštičky zaručujú iba zrážanie krvi a hojenie rán. Vedci však čoraz viac zisťujú, že sa podieľajú na mnohých patologických procesoch a tiež na vývoji rakoviny. Heikenwälder a kolegovia teraz preukázali, že myši, ktoré dostávajú stravu s vysokým obsahom tukov, majú zvýšené hladiny krvných doštičiek v pečeni. Niečo podobné pozorovali u ľudí s nealkoholickým tukom v pečeni.
Riedidlá krvi ako protiopatrenie?
Keď boli myši liečené antikoagulanciami aspirínom a klopidogrelom, ktoré tiež pôsobia na krvné doštičky, okrem ich tukovej stravy sa znížil aj počet imigrovaných krvných doštičiek, ako aj počet zápalových imunitných buniek v pečeni. Vedci dosiahli rovnaký účinok, keď svojim testovaným zvieratám dali ďalšie riedidlo krvi, ktoré špecificky inhibuje iba funkciu krvných doštičiek (tikagrelor). „Hoci myši trpeli nadváhou, nevyvinula sa z nich mastná pečeň ani rakovina pečene,“ zhŕňa Heikenwälder.
Kupfferove bunky lákajú krvné doštičky?
Vedci identifikovali Kupfferove bunky, špeciálne zachytávajúce bunky (makrofágy) v pečeni, ktoré sú zodpovedné za prilákanie krvných doštičiek do pečene. Zdá sa, že rozhodujúcu úlohu zohráva aj skutočnosť, že sa imigrované krvné doštičky viažu na Kupfferove bunky pečene. To sa môže stať prostredníctvom dvoch rôznych molekulárnych „dokovacích bodov“. Glykoproteín GPIbα na povrchu krvných doštičiek hrá pri tomto dokovacom manévri obzvlášť dôležitú úlohu. Keď vedci zablokovali GPIbα pomocou protilátky, znížil sa počet nosných látok v pečeni, ktoré lákajú zápalové imunitné bunky. V dôsledku toho sa oslabil aj zápal pečene.
Prístupy k liečbe tukovej pečene
Vedci, ktorí pracujú s Mathiasom Heikenwälderom a jeho kolegom Achimom Weberom, nehľadajú pri svojej práci iba lepšie pochopenie tukovej pečene. „Z našich výsledkov teraz chceme vyvinúť nové prístupy k liečbe tukovej pečene, ktoré sme už preukázali na myšiach,“ hovorí Heikenwälder. Je mysliteľné napríklad znížiť počet aktívnych krvných doštičiek v tukovej pečeni alebo zabrániť ich prilepeniu, a tým náboru zápalových imunitných buniek.
To by sa dalo dosiahnuť pomocou antikoagulancií alebo protilátok proti GPIbα. Víziou spoločnosti Heikenwälder je konkrétne ovplyvňovať a chrániť pečeň ako ústredný orgán pre metabolizmus. „Ak sa nám podarí prelomiť cyklus zápalových procesov, môžeme pomôcť postihnutým ľuďom znížiť riziko rakoviny pečene vyvolanej tukovou pečeňou.“ V pilotnej štúdii vedci zistili, že ak sú ľudia s tukovou pečeňou liečení riedidlami krvi, funguje to Percento tuku sa vracia do pečene, rovnako ako veľkosť orgánu.
Čo sa stane s tukovou pečeňou?
V prípade tukovej pečene dochádza k zvýšenej akumulácii tuku v pečeňových bunkách. Dotknutí si to zvyčajne spočiatku nevšimnú, ale je to všetko len neškodné. Z tukovej pečene sa môže vyvinúť zápal pečene s patologickými zmenami, takzvanou nealkoholickou steatohepatitídou (NASH), ktorá môže zase viesť k cirhóze pečene. Bunky metabolického orgánu hynú, pečeň sa zjazvuje a zmenšuje, kým už nie je schopný plniť svoju úlohu. Zároveň sa zvyšuje riziko rakoviny pečene. Tučná pečeň navyše ovplyvňuje celý metabolizmus a zvyšuje riziko cukrovky 2. typu a kardiovaskulárnych chorôb. (DKFZ, červená)
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, Suchira Gallage a kol.: Platelet GPIbα je mediátor a potenciálny intervenčný cieľ pre NASH a následnú rakovinu pečene. Nature Medicine 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5.