Z hľadiska perspektívy je doplnková liečba diabetes mellitus 1. typu k inzulínu
Zylka-Menhorn, Vera
Sprievodná terapia analógmi GLP-1 a inhibítormi SGLT-2 podľa súčasných štúdií znižuje riziko hypoglykémie a zlepšuje kontrolu hladiny cukru v krvi. Naproti tomu existuje riziko ketoacidózy v skutočnom svete, o čom sa diskutovalo na kongrese American Diabetes Association Congress.
Existuje mnoho dôvodov, prečo hľadať nové možnosti liečby diabetes mellitus 1. typu. Jedným z nich je, že čoraz viac ľudí v bohatších krajinách je postihnutých z dôvodov, ktoré ešte nie sú objasnené. Zároveň sa nástup ochorenia posúva do mladších rokov. To znamená, že postihnutí sú dlhší čas vystavení následkom narušeného metabolizmu glukózy, ku ktorým v dôsledku makro a mikroangiopatie patria predovšetkým kardiovaskulárne ochorenia.
Do akej miery to ovplyvňuje očakávanú dĺžku života, švédski vedci vypočítali na základe údajov z „Nationella Diabetesregistre“ (1). Analýza zahŕňala 27 195 pacientov, ktorých diagnóza bola stanovená v rokoch 1998 až 2012, keď sa použila intenzívnejšia inzulínová terapia. Araz Rawshani z univerzity v Göteborgu odhaduje stratu života v priemere u žien s diabetes mellitus 1. typu pred dosiahnutím veku 10 rokov na 17,7 rokov (14,5–20,4) a u mužov na 14,2 rokov ( 12,1-18,2). U žien, ktoré ochoreli iba vo veku 26–30 rokov, bola strata „iba“ 10,1 roka (7,7–13,0), u mužov to bolo 9,4 (7,6–11,3).
Zároveň priaznivý vplyv na telesnú hmotnosť
Podľa redaktorov Marina Basiny a Davida Maahsa zo Stanfordskej univerzity (2) vedú výsledky k otázke, či je potrebné u týchto pacientov prehodnotiť liečbu znižujúcu hladinu cukru v krvi. Niet pochýb o tom, že intenzívnejšia inzulínová terapia zníži komplikácie a úmrtnosť na cukrovku 1. typu. Liečba je tiež spojená so zvýšeným rizikom hypoglykémie a prírastku hmotnosti. Sprievodná terapia liekmi, ako sú napríklad analógy GLP-1, ktoré stimulujú zvyškovú produkciu inzulínu, a inhibítory SGLT-2, ktoré podporujú vylučovanie cukru v krvi obličkami, by mohli znížiť riziko hypoglykémie alebo zlepšiť kontrolu hladiny cukru v krvi. Obe skupiny liekov, ktoré boli vyvinuté na liečbu cukrovky typu 2, mali podľa redaktorov tiež pozitívny vplyv na telesnú hmotnosť. „To, či sú účinné látky užitočné aj pre diabetikov 1. typu, by sa malo skúmať v klinických štúdiách,“ uviedli redaktori.
Nové údaje o inzulínovej liečbe analógmi GLP-1 (ako je liraglutid) alebo inhibítormi SGLT (ako je dapagliflozín a sotagliflozín) boli predstavené na kongrese American Diabetes Association (ADA), ktorý sa konal v júni v Orlande na Floride.
Liraglutid: Jednoročná štúdia skúmala účinky agonistu liraglutidu GLP-1 receptora na niekoľko zdravotných parametrov u 46 pacientov (priemerný vek 47,6 rokov). Na začiatku štúdie bola priemerná hodnota HbA1c 7,82% a index telesnej hmotnosti 28,9 kg/m 2. 26 pacientom bolo injikovaných 1,8 mg liraglutidu denne, 20 pacientom placebo. Po 52 týždňoch bol HbA1c s nezmenenou dávkou inzulínu v skupine s liraglutidom 7,45% (p = 0,009). Prídavná liečba neviedla k vyššej hypoglykémii.
Okrem toho pacienti s liraglutidom významne stratili váhu (z 83,6 na 80,5 kg; p = 0,01) a mali nižšie hodnoty krvného tlaku (namiesto 128 teraz 122 mmHg systolických a namiesto 79 teraz 75 mmHg diastolických).
Profesor Paresh Dandona, endokrinológ na Štátnej univerzite v New Yorku v Buffale, komentoval výsledky v Orlande nasledovne (3): „Pretože počet pacientov s adekvátnou kontrolou diabetu 1. typu je nízky, dostupnosť ďalších Lieky ako liraglutid významne prispievajú k predchádzaniu komplikáciám a zlepšujú kvalitu života postihnutých. ““
Dapagliflozín: Výsledky štúdie DEPICT-2 tiež naznačujú, že by mohla byť možná prídavná liečba k inzulínu u pacientov s cukrovkou 1. typu s nedostatočne kontrolovanou hladinou cukru v krvi - v tomto prípade so selektívnym SGLT-2. -Inhibítor dapagliflozín. DEPICT-2 je štúdia fázy III prebiehajúca na 137 miestach v Severnej Amerike, Južnej Amerike, Európe a Ázii.
Patrí sem 813 pacientov (18–75 rokov, HbA1c 7,5–10,5%), ktorí dostávali denné perorálne dávky buď 5 mg dapagliflozínu (271 pacientov), 10 mg dapagliflozínu (270 pacientov) navyše k ich obvyklému inzulínu počas 52 týždňov. alebo placebo (272 pacientov). Návrh štúdie umožňuje, aby dávku inzulínu mohli upravovať ošetrujúci lekári. V Orlande bola analýza predložená po 24 týždňoch (4).
Analýza bezpečnosti neodhalila žiadne zvýšené riziko hypoglykémie
Podľa toho sa HbA1c u pacientov liečených dapagliflozínom znížil v porovnaní s placebom o 0,37% (5 mg), respektíve 0,42% (10 mg). Liečba verumom bola spojená s úbytkom hmotnosti: –3,2% pri 5 mg, –7% pri 10 mg a –0,02% pri placebe. Pacienti liečení dapagliflozínom boli tiež schopní znížiť svoju dávku inzulínu (5 mg: -10,78%, 10 mg: -11,08%).
Podľa bezpečnostnej analýzy neexistuje signifikantne zvýšené riziko hypoglykémie (5 mg: 6,3%, 10 mg: 8,5%; placebo: 7,7%). Pacienti s dapagliflozínom však mali zvýšené riziko diabetickej ketoacidózy (5 mg: 2,6%, 10 mg: 2,2%; placebo: žiadne). A liečenie vyvolalo zvýšenie genitálnych infekcií, ako je známe u inhibítorov SGLT-2 aj pri cukrovke 2. typu.
„Výsledky našej štúdie prispievajú k čoraz väčšiemu množstvu dôkazov, že inhibítory SGLT2 majú potenciál slúžiť ako sľubná doplnková liečba u pacientov, ktorí neustále nedosahujú svoje cieľové hladiny cukru v krvi,“ uviedol profesor Chantal Mathieu z univerzity v Lovani. Pridanie dapagliflozínu do inzulínového režimu je však potrebné zvážiť oproti zvýšenému riziku ketózy: „Toto malé, ale skutočné riziko je možné minimalizovať pomocou intenzívneho vzdelávania pacientov.“ Účinok diabetickej ketoacidózy závislý od dávky však nebolo možné určiť, zdôraznil Mathieu.
Sotagliflozín: Prvý duálny inhibítor SGLT1 a SGLT2 sotagliflozín bol tiež skúmaný ako prídavná liečba. Inhibícia SGLT1 oneskoruje a znižuje absorpciu glukózy v proximálnom čreve, inhibícia SGLT2 vedie k strate glukózy v moči. Tandemovej štúdie 1 (5) sa zúčastnilo 793 dospelých s inzulínovými pumpami alebo s viacnásobnou injekčnou liečbou (HbA1c 8,3%). Po 6-týždňovej optimalizácii inzulínu (priemerná hodnota HbA1c bola teraz 7,6%) boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s placebom (n = 268) alebo sotagliflozínom (n = 263 až 200 mg; n = 262 až 400 mg).
Po 52 týždňoch sa HbA1c znížil u pacientov, ktorí dostávali sotagliflozín okrem optimalizovanej inzulínovej liečby (-0,25% pre 200 mg a -0,31% pre 400 mg; p: pod 0,0001). Zároveň sa mohla znížiť dávka inzulínu (-1,45% pri 200 mg a -8,63% pri 400 mg; p: pod 0,0001) a telesná hmotnosť sa znížila o 3,14 kg a 4,32 kg (p: nižšie 0,001).
Sedemnásť účastníkov liečby sotaglifozínom (6,5% z každej skupiny) hlásilo hypoglykémiu v porovnaní s 26 účastníkmi (9,7%) zo skupiny s placebom. Celkovo sa diabetické ketoacidózy vyskytovali zriedkavo, ale častejšie so sotagliflozínom ako s placebom (3,4% pre 200 mg; 4,2% pre 400 mg; 0,4% pre placebo).
Vedúci štúdie Prof. John B. Buse, Univerzita v Severnej Karolíne, Chapel Hill, bol optimistický v tom, že zvýšené riziko ketoacidózy „je možné zvládnuť pomocou edukácie pacientov a zvýšeného monitorovania.“ V dôsledku inhibície SGLT-1 v čreve môžu u niektorých pacientov Hnačka s vedľajšími účinkami (8,4% pre 200 mg; 10,3% pre 400 mg; 6,7% pre placebo) a genitálne infekcie (9,1% pre 200 mg; 13% pre 400 mg; 3,4% pre placebo) na.
Je riziko diabetickej ketoacidózy príliš vysoké?
V diskusiách, ktoré nasledovali, sa dospelo k zhode, že akýkoľvek ďalší úžitok z ďalších terapií pre pacientov s diabetom 1. typu sa musí zvážiť oproti rizikám a nákladom, ktoré s nimi súvisia. Napríklad profesor Simeon I. Taylor z lekárskej fakulty University of Maryland v Baltimore nie je presvedčený, že riziko diabetickej ketoacidózy možno primerane znížiť. „Pretože diabetická ketoacidóza je potenciálne život ohrozujúca udalosť, vidím tu zásadný bezpečnostný problém,“ uviedol Taylor v Orlande.
Podľa jeho názoru majú lekári v štúdii dostatočné skúsenosti s monitorovaním pacientov s cukrovkou 1. typu, ktorí sú liečení inhibítormi SGLT-2. „Je ale možné, že riziká sú v skutočnom svete vyššie, napríklad ak sú pacienti o tomto vedľajšom účinku menej informovaní a ošetrujúcim lekárom stále chýbajú skúsenosti s inhibítormi SGLT-2.“
Pre Taylora predstavuje redukcia HbA1c medzi 0,25 a 0,39 percentuálnymi bodmi „bez veľkého zlepšenia pre priemerného pacienta“ napriek štatistickej významnosti. Schválenie inhibítorov SGLT pri cukrovke typu 1 preto nie je rozumné. V skutočnom svete sú však inhibítory SGLT (minimálne v USA) už predpisované mimo označenia.
Agonisty receptora GLP-1 sú veľmi účinné pri znižovaní HbA1c a telesnej hmotnosti. Doteraz sa musia vpichovať pod kožu, čo by sa však čoskoro mohlo zmeniť, ako informoval americký kongres o cukrovke v Orlande. Prvá štúdia fázy 3 orálne dostupného semaglutidu u PIONEER 1 u približne 700 pacientov s cukrovkou typu 2 počas 26 týždňov priniesla pozitívne výsledky (6). K peptidu sa pridal kaprylát sodný na zvýšenie gastrointestinálnej absorpcie. Formulácia semaglutidu teda dokázala dosiahnuť hlavný cieľ, a to „významné a vynikajúce“ zlepšenie HbA1c v porovnaní s placebom.
Inzulín degludec sa čoskoro vráti v Nemecku
Všetky 3 testované dávky perorálneho semaglutidu (3 mg, 7 mg alebo 14 mg raz denne) významne znížili HbA1c, - o 1,5%, najsilnejšie pri dávke 14 mg (placebo: 0,1%). Strata hmotnosti bola tiež významná pri dávke 14 mg a dosiahla 4,3 kg (1,6 kg pre placebo). Hlavnými nežiaducimi účinkami boli gastrointestinálne účinky, ako je nauzea, pri najvyššej dávke semaglutidu bola miera výskytu 16% oproti 6% pri placebe.
Insilin degludec: Zatiaľ čo inzulín glargín (Lantus®) je v Nemecku komerčne dostupný ako dlhodobý inzulín, Degludec (Tresiba®) bol z trhu stiahnutý v januári 2015, pretože Spolkový spoločný výbor (G-BA) v jeho použití nevidel ďalšiu výhodu. V tom čase bolo v Nemecku asi 40 000 pacientov s cukrovkou na bazálnom inzulíne; dalo sa zohnať iba v medzinárodných lekárňach. Táto situácia sa môže zmeniť:
Podľa výrobcu sa v tomto roku predaj inzulínu degludec v Nemecku obnoví. Návrat uprednostňujú novšie údaje zo štúdie DEVOTE, kde boli Degludec a Glargine priamo porovnávané s ohľadom na ich kardiovaskulárnu bezpečnosť a výskyt hypoglykémie (7). Patrí sem 7 637 pacientov s cukrovkou 2. typu a vysokým kardiovaskulárnym rizikom.
Miera závažných kardiovaskulárnych príhod (srdcový infarkt, cievna mozgová príhoda alebo kardiovaskulárna smrť) mala tendenciu byť nižšia v skupine liečenej liekom Degludec (8,5%) ako v skupine s glargínom (9,3%). Miera rizika 0,91 nebola signifikantná s 95% intervalom spoľahlivosti 0,78 až 1,06. Výsledok štúdie potvrdzuje noninferioritu inzulínu degludeku.
Štúdia zároveň potvrdzuje predpoklad, že dlhší polčas inzulínu degludeku vedie k stabilnejším koncentráciám inzulínu a znižuje rýchlosť hypoglykémie: pri liečbe inzulínom degludekom došlo k 3,70 príhodám na 100 pacientorokov v porovnaní s 6,25 príhodami na 100 pacientorokov v skupine s glargínom. To dáva pomer 0,60, ktorý bol štatisticky významný s 95% intervalom spoľahlivosti 0,48 až 0,76. Na základe týchto nových výsledkov vyzval Spolkový spoločný výbor (G-BA) vo februári obnovené hodnotenie prínosov. DR. med. Vera Zylka-Menhorn
Literatúra na internete:
www.aerzteblatt.de/lit4418
alebo cez QR kód.
Ďalším kandidátom je empagliflozín
Aktívna zložka empagliflozín zo skupiny inhibítorov SGLT2, ktorá je schválená pre diabetes typu 2 a preukázané kardiovaskulárne ochorenia, môže byť tiež možnosťou pre diabetikov 1. typu, ako ukazuje súčasná publikácia o študijnom programe EASE.
Zahŕňa dve nadnárodné dvojito zaslepené štúdie fázy III na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti empagliflozínu pri cukrovke 1. typu. EASE-2 (n = 730) skúmal dávky 10 a 25 mg oproti placebu ako sprievodnú liečbu inzulínom počas 52 týždňov. EASE-3 (n = 734) testoval dávky 2,5 mg, 10 mg a 25 mg oproti placebu počas 26 týždňov. Prvé údaje boli zverejnené začiatkom októbra ().
Empagliflozín celkovo viedol k zníženiu HbA1c o 0,28% (2,5 mg), 0,54% (10 mg) a 0,53% (25 mg; všetky p