Z kardiologickej kliniky kliniky a polikliniky pre vnútorné lekárstvo univerzity

1 Z kardiologickej kliniky Kliniky a polikliniky pre vnútorné lekárstvo Rostockej univerzity Riaditeľ: Prof. Dr. med. habil. C. Účinnosť a bezpečnosť Nienaberu stentu vylučujúceho sirolimus (Cypher) v porovnaní s holými kovovými stentmi pri akútnej PCI pri akútnom infarkte myokardu - dlhodobá päťročná inauguračná dizertačná práca s cieľom dosiahnuť doktorát v medicíne Fakulta univerzity v Rostocku, ktorú predstavila Anne Michaelsen z Rostocku v Rostocku, urn: nbn: de: gbv: 28-diss

lekárstvo

2 Dekan: Prof. Dr. med. habil. Lekárska fakulta Emila Christiana Reisingera, Univerzita v Rostocku 1. recenzent: Prof. Dr. med. Námestník Hüseyin Ince Riaditeľ Katedry kardiológie na Rostockej klinike 2. Recenzent: Prof. Dr.-Ing. habil. Katrin Sternberg Institute for Biomedical Technology Rostock-Warnemünde 3. recenzent: Univ.-Prof. DR. med. Ruth H. Strasser, F.E.S.C. Riaditeľ Lekárskej kliniky a kardiológie a Lekársky riaditeľ Srdcového centra Drážďany, Univerzitná klinika Dátum predloženia: Obhajoba doktora:

4 Obsah 1. Úvod a CIEĽ Ischemická choroba srdca (CHD), Epidemiológia ischemické patogenéze ochorení tepien z ischemická choroba srdca Ateroskleróza Definícia aterosklerózy patogenéze aterosklerózy Rizikové faktory ischemickej choroby srdca Ischemická choroba srdca ochorenia koronárnych tepien Ischemická choroba srdca ischemickej choroby srdca ochorenie koronárnych tepien ischemickej choroby srdca ochorenie koronárnych tepien ischemickej choroby srdca ochorenie koronárnych tepien ischemickej choroby srdca ochorenie koronárnych tepien ischemickej choroby srdca nestability Konzervatívna terapia ischemickej choroby srdca Intervenčná terapia ischemickej choroby srdca História srdcových intervencií Začiatky srdcových intervencií História a problémy s implantáciou PTCA a BMS Stenty potiahnuté liekom Spôsob účinku rapamycínu (Sirolimus) Dôsledky implantácie stentu Rizikové faktory v stente (ISR) Patogenéza rizikových faktorov ISR klasifikácia ISR liečby ISR patogenézy trombózy stentu ISR (ST) patogenéza ST definícia ST . 22

5 Rizikové faktory ST Prevencia a terapia ST Cieľ práce METODIKA A PACIENTI Metodika Časový rámec štúdie Protokol angioplastiky Sledovanie a definícia sledovaného parametra Výpočty Frekvencie Znamená pomer šancí binárna logistická regresia multivariačná analýza Kaplan Meierova analýza prežitia Pacienti Pohlavie Vek Intervenčný vek Rizikové faktory Hmotnosť arteriálna hypertenzia na Okluzívne ochorenie (pavk) spotreba nikotínu hyperlipoproteinémia (HLP) diabetes mellitus srdcové preexistujúce choroby anamnestický infarkt myokardu anamnestický bypassový stupeň vaskulárneho ochorenia. 36

6 2.2.7 Údaje o implantácii stentu Počet implantovaných stentov Veľkosti stentu Typ infarktu Maximálna celková koncentrácia CK a CK-MB Ejekčná frakcia Výsledky dlhodobého sledovania Skupinové porovnanie pred intervenciou Skupinové porovnanie po intervencii Liečba po implantácii stentu Subjektívna pohoda pacienta Výkon pacienta Frekvencia udalostí podľa Implantácia stentu zohľadnenie udalosti trombóza stentu zváženie úmrtí binárna logistická regresná/korelačná analýza mnohorozmerná analýza podskupinová analýza pacientov s prežitím diabetes mellitus analýza podľa Kaplana Meiera DISKUSIA klinický význam bezpečnosť a účinnosť antitrombotickej liečby SES verzus BMS po medzných hodnotách implantácie stentu súhrnu súhrnu štúdie. 87

9 1. Úvod a ciele Výsledný stenózujúci ateróm lúmenu je nevratný. Skladá sa z jadra bohatého na lipidy, ktoré zahŕňa penové bunky a ďalšie zápalové bunky, a je pokryté bunkami hladkého svalstva vláknitou kapsulou [8,11]. Vláknitá kapsula sa môže v priebehu ochorenia rozširovať a stať sa nestabilným plakom, ktorého prasknutie vedie k vaskulárnej oklúzii [9] Rizikové faktory ICHS Rizikové faktory sú vlastnosti, ktoré predpovedajú riziko vzniku ochorenia v populácii [12]. Pokiaľ ide o ICHS, boli vyvinuté v perspektívnych epidemiologických štúdiách v USA a Európe. Štúdie dôsledne ukazujú súvislosť medzi faktormi, ktoré sa dali zistiť u zjavne zdravých ľudí v jednom bode obdobia štúdie, a následným výskytom ICHS u týchto ľudí [13]. Existuje niekoľkokrát preukázaná príčinná súvislosť s výskytom ICHS a sociálnej triedy [14]. Nasledujúca ilustrácia poskytuje prehľad možných ovplyvňujúcich faktorov, ktoré sa spočiatku klasifikujú podľa ich ovplyvniteľnosti a potom podľa typu. Obrázok 1: Zastúpenie rizikových faktorov pre ICHS.

12 1. Úvod a ciele Tretím aspektom Braunwald popisuje okolnosti, za ktorých i.a.p. A berie do úvahy extrakardiálnu príčinu i.a.p. Sem patrí napr. stresové hľadisko. S B primárne nestabilná A.p. bez extrakardiálnej príčiny. Poinfarktová angína v priebehu dvoch týždňov predstavuje prípad C. Pri bližšom skúmaní všetkých aspektov diferenciácie je zrejmé, že tieto neexistujú oddelene od seba, ale že úzko súvisia a že sa môžu vyskytnúť v každej variante navzájom. Najnebezpečnejšia konštelácia pre pacienta je popísaná v štádiu IIIC3. Obrázok 2: Zastúpenie Braunwaldovej klasifikácie nestabilnej anginy pectoris akútneho infarktu myokardu Akútny infarkt myokardu je akútny koronárny syndróm s vývojom nekrotického tkaniva. Príčinou je závažná stenóza jednej alebo viacerých koronárnych artérií s výslednou ischémiou myokardu. Obávame sa výskytu letálnych komplikácií, ako sú srdcové arytmie, zlyhanie ľavého srdca, aneuryzmy alebo natrhnuté papilárne svaly.

17 1. Úvod a ciele Zatiaľ čo vývoj restenózy ako Achillovej päty BMS a PTCA bol významne znížený vývojom DES, v posledných rokoch sa objavila zriedkavá, ale život ohrozujúca komplikácia tejto technológie: veľmi neskorá trombóza stentu (ST). Skorý a neskorý ST sa vyskytujú s porovnateľným výskytom 1% u BMS aj DES [27,18], avšak výskyt veľmi neskorého ST je u pacientov s DES častejší [27]. Niektorí autori popisujú výskyt ST medzi 0,4% - 0,6% ročne po implantácii DES [19] Spôsob účinku rapamycínu (sirolimus) Rapamycín je prirodzene sa vyskytujúce makrolidové antibiotikum. Bol izolovaný z Actinomycete Streptomyces hygroscopicus a na liečbu je schválený od roku 1999. Obrázok 4: Znázornenie spôsobu účinku rapamycínu v bunkovom cykle. S = syntézna fáza, G0 = pokojová fáza, G1 = postmitotická fáza (predsyntetická fáza), G2 = premitotická fáza (postsyntetická fáza)

20 1. Úvod a ciele Patria sem aj malý lúmen cievy, malý priemer stentu a viacnásobné implantácie stentu Klasifikácia restenózy podľa Mehrana Restenózu možno rozdeliť do rôznych tried. Angiografické znázornenie restenózy v stente je užitočné, pretože môže poskytnúť prognostické informácie o možnej neskoršej revaskularizácii cievy [37]. Trieda I popisuje všetky ohniskové restenózy v stente, ktoré nie sú dlhšie ako 10 mm. Všetky difúzne restenózy v stente dlhšie ako 10 mm sú rozdelené do triedy II-IV. Trieda 4 restenózy v stente tiež opisuje nulu toku TIMI. Obr. 5 (modifikovaný Mehranom): Reprezentácia klasifikácie restenózy in-stentu.

23 1. Úvod a ciele Obrázok 6: Reprezentácia definície trombózy stentu podľa klasifikácie ARC. ACS = akútny koronárny syndróm, TIMI = klasifikácia koronárneho prietoku. Rizikové faktory trombózy stentu [27,44,39] Rizikovými faktormi sú klinické alebo angiografické fakty, ktoré napomáhajú rozvoju trombózy stentu. Medzi klinické rizikové faktory závislé od pacienta patrí vysoký vek pacienta, choroby ako diabetes mellitus, akútny koronárny syndróm, predchádzajúci infarkt myokardu a renálna insuficiencia. Okrem toho medzi rizikové faktory závislé od pacienta patrí znížená ejekčná frakcia ľavej komory, predčasné prerušenie inhibície duálnej agregácie trombocytov a rezistencia na ASA alebo klopidogrel. Pri vývoji ST môžu hrať rozhodujúcu úlohu angiografické faktory, ako sú mnohopočetné lézie, ochorenie viacerých ciev, vaskulárna disekcia po zavedení stentu, lézia bifurkácie, lézie okolo hrdla, pretrvávajúci pomalý prietok krvi a predchádzajúca intrakoronárna brachyterapia.

30 2. Metodika a pacienti 2.2 Pacienti Pacienti Skupina SES bola zahrnutá prospektívne. Pacienti s BMS neboli retrospektívne randomizovaní. Diferenčným kritériom bol typ implantovaného stentu. Všetky údaje boli stanovené zo spisov pacientov, protokolov PTCA, echokardiografických protokolov, telefónnych hovorov a dotazníkov Pohlavie Skupina pacientov so SES pozostávala z 82% mužov (n = 41) a 18% žien (n = 9). Skupinu BMS tvorilo 78% mužov (n = 39), podiel žien v tejto skupine bol 22% (n = 11). Distribúcia pohlavia je znázornená na obr. Obrázok 7: Zastúpenie distribúcie pohlavia Vek Priemerná veková distribúcia pacientskej populácie v skupine SES bola 60,96 ± 10,54 rokov. Vekové rozpätie bolo od 41 do 78 rokov. Skupina BMS mala priemerný vek 61,35 ± 9,84 rokov. Vekové rozpätie v tejto skupine bolo 34 až 78 rokov. Intervenčný vek popisuje obdobie od zavedenia stentu do podania v dňoch. V prípade úmrtia pacienta bol určený čas do dňa úmrtia.

35 2. Metodika a pacienti Pacienti s týmito udalosťami v minulosti patrili medzi vysoko rizikových pacientov. Máte zvýšené riziko nového srdcového infarktu, trombózy stentu a restenózy. Obrázok 10: Znázornenie distribúcie rizikového faktora diabetes mellitus. IDDM = diabetes mellitus nezávislý od inzulínu, NIDDM = diabetes mellitus nezávislý od inzulínu Anamnéza infarktu myokardu Počet pacientov s predchádzajúcim infarktom myokardu v skupine SES bol 12% (n = 6) a 4% (n = 2) v BMS Skupina s anamnestickým bypassom Celkovo bol v jednej skupine jeden pacient, ktorý podstúpil bypass niekoľko rokov pred akútnou PCI. Operácia bypassu ako ďalšia revaskularizačná terapia po primárnej implantácii stentu bola vykonaná u ďalších dvoch pacientov v skupine s BMS.

36 2. Metodika a pacienti Obr. 11: Znázornenie distribúcie predchádzajúcich infarktov myokardu Stupeň vaskulárneho ochorenia Skupina SES vykázala jednocievne ochorenie u 54% (n = 27), skupina BMS u 66% (n = 33). Výskyt ochorenia dvoch ciev bol 22% (n = 11) v skupine SES a 10% (n = 5) v skupine BMS. Ochorenia troch ciev sa vyskytli u 20% oboch skupín (n = 10). Obrázok 12: Znázornenie distribúcie stupňa rizikového faktora vaskulárneho ochorenia.

38 2. Metodika a pacienti Obr. 13: Znázornenie rozdelenia počtu stentov. Tabuľka 5: Zastúpenie veľkostí stentu Veľkosť stentu [mm] Skupina SES [n = 50] Skupina BMS [n = 50] Minimálna dĺžka Maximálna dĺžka Maximálny priemer Maximálny priemer Stredná dĺžka Stredný priemer, 5 3,0 25,22 ± 12,33 2,95 ± 0, 5 4 17,96 ± 8,09 3,3 ± 0, typ infarktu Minulý infarkt myokardu bol rozdelený na infarkt myokardu s eleváciou ST (STEMI) a infarkt myokardu bez elevácie ST (NSTEMI). V obidvoch skupinách malo STEMI 70% (n = 35). NSTEMI sa vyskytla u 30% skupiny BMS (n = 15). Výskyt NSTEMI v skupine so SES bol 26% (n = 13). U 2 pacientov zo skupiny SES nebolo možné urobiť žiadne stanovenie.

39 2. Metodika a pacienti Obr. 14: Znázornenie distribúcie priemeru stentu. Obrázok 15: Znázornenie distribúcie maximálnej celkovej dĺžky CK a CK-MB v dĺžke stentu Koncentrácia celkových CK a CK-MB v krvi je mierou závažnosti poškodenia tkaniva a používa sa na detekciu infarktu aj na sledovanie postupu. Úroveň zvýšenia CK koreluje s veľkosťou infarktu.

46 3. Výsledky Výkonnosť pacientov po intervencii Zároveň sa výkonnosť pacientov určovala na základe štádií NYHA (New York Heart Association). Stupeň NYHA I popisuje výkon bez príznakov. V skupine SES túto hodnotu uviedlo 64% (n = 32). Skupina BMS pomenovala túto hodnotu 44% (n = 22). Stupeň NYHA II popisuje príznaky počas intenzívnej fyzickej námahy. Bolo dané ako 10% (n = 5) v skupine SES a 16% (n = 5) v skupine BMS. Stupeň NYHA III bol hlásený u 12% (n = 6) pacientov so SES a u 14% (n = 7) pacientov s BMS. Opisuje sťažnosti pri ľahkej fyzickej námahe. NYHA štádium 4 nebol hlásený žiadnym pacientom. Tabuľka 13: Zastúpenie distribúcie fáz NYHA Stupeň NYHA SES skupina BMS skupina I II III IV 0 0 NYHA = New York Heart Association, I = žiadne sťažnosti pri námahe, II = sťažnosti pri veľkej fyzickej námahe, III = sťažnosti pri ľahkej fyzickej námahe, IV = sťažnosti v pokoji Obr. 20: Zastúpenie rozdelenia výkonu na základe klasifikácie NYHA. Stupeň NYHA IV nikdy nebol špecifikovaný.