Z lekárskej kliniky Vnútorné mesto Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove riaditeľ Prof

Z lekárskej kliniky Vnútorné mesto Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove Riaditeľ: Prof. Dr. M. Reincke DROGOVÁ DLHODOBÁ TERAPIA AKROMEGÁLNYCH PACIENTOV S LANREOTID AUTOGEL Dizertačná práca o získaní doktorátu z medicíny na Lekárskej fakulte Univerzity Ludwiga Maximiliána v Mníchove, ktorú v roku 2008 predložil Konrad Michael Kretschmar z Lipska

kliniky

So súhlasom Lekárskej fakulty Mníchovskej univerzity Reportér: Spolureportér: Spoločný dozor doktorandov: PD Dr. J. Schopohl prof. Dr. B. Koletzko, PD Dr. Chr. Auernhammer Dr. B. Gutt/Dr. B. Steffin dekan: Prof. Dr. D. Reinhardt Deň ústnej skúšky: 17. januára 2008

Obsah 1 ÚVOD A VYHLÁSENIE O PROBLÉME. 6 1.1 DEFINÍCIA AKROMEGALY. 6 1.2 EPIDEMIOLÓGIA AKROMEGALY. 9 1.3 ETIOLÓGIA AKROMEGÁLIE. 9 1.3.1.1 Fyziológia rastového hormónu. 10 1.3.1.2 IGF-1. 11 1.3.1.3 Regulácia sekrécie GH. 12 1.3.1.4 Patofyziológia akromegálie. 14 1.4 AKROMEGALY KLINICKÁ. 15 1.4.1 Všeobecné príznaky. 16 1.4.2 Príznaky lokálnej kompresie. 18 1.4.3 Metabolické zmeny. 19 1.4.4 Zmeny v srdci a obehu. 19 1.4.5 Respiračné zmeny. 20 1.4.6 Neurologické príznaky. 20 1.4.7 Zhubné nádory. 21 1.5 DIAGNOSTIKA AKROMEGÁLIE. 21 1.6 TERAPIA. 1.6.1 Chirurgická liečba. 23 1.6.2 Rádioterapia. 1.6.3 Lieková terapia. 25 1.7 CIEĽ PRÁCE. 29 2 PACIENTI A METODIKA. 30 2.1 PACIENTI. 30 2.2 ŠTUDIJNÁ LIEČBA. 32 2.3 ŠTUDIJNÝ NÁVRH. 33 2.3.1 Kritériá začlenenia a vylúčenia. 33 2.3.2 Časová os štúdie. 35 2.3.3 Vyšetrovania. 40 2.3.3.1 Klinické vyšetrenia. 40 2.3.4 Laboratórne skúšky. 41 2.3.4.1 Parametre akromegalickej aktivity. 41 2.3.4.2 Hladiny lanreotidu. 43 2.3.4.3 Parametre zostávajúcej funkcie hypofýzy. 43 2.3.4.4 Parametre metabolizmu glukózy. 42

2.3.4.5 Rutinné laboratórne hodnoty. 42 2.3.4.6 Endokrinné testy. 43 2.3.5 Technické vyšetrovania. 44 2.3.5.1 Sonografia hornej časti brucha. 44 2.3.5.2 Zobrazovanie magnetickou rezonanciou oblasti Sella. 44 2.3.5.3 EKG. 45 2.3.5.4 UKG. 45 2.4 HODNOTENIE ÚDAJOV A ŠTATISTIKA. 45 3 VÝSLEDKY. 47 3.1 PRIEBEH KLINICKEJ ČINNOSTI V AKROMEGÁLII. 47 3.1.1 Príznaky, krvný tlak, pulzová frekvencia a telesná hmotnosť. 47 3.1.2 Parametre aktivity akromegálie. 51 3.1.2.1 Rastový hormón (hgh) a proteín viažuci rastový hormón (GHBP). 51 3.1.2.2 Inzulínový rastový faktor-1 (IGF-1), proteín viažuci IGF 3 (IGFBP-3) a kyselinou labilná podjednotka (ALS). 3.1.3 FSH, LH, prolaktín. 65 3.1.4 Vybrané laboratórne parametre séra. 67 3.1.4.1 Metabolizmus tukov. 67 3.1.4.2 Vitamín B12 a kyselina listová. 69 3.2 NEŽIADUCE ÚČINKY POČAS LIEČBY LANREOTIDOM AUTOGEL. 71 3.2.1 Metabolizmus glukózy. 71 3.2.2 Poškodenie pečeňových buniek. 72 3.2.3 Gastrointestinálne vedľajšie účinky. 73 3.2.4 Ovplyvnenie na mieste aplikácie. 73 3.3 VYŠETRENIA PRÍSTROJOV. 74 3.3.1 Magnetická rezonančná tomografia. 74 3.3.2 Sonografia hornej časti brucha. 75 3.3.3 Echokardiografia. 76 3.3.4 Elektrokardiografia. 77 4 DISKUSIA. 78 4.1 ZHRNUTIE VÝSLEDKOV. 78 4.2 ODKAZ NA LITERATÚRU. 81 4.3 ZÁVERY A VÝHĽAD. 87 5 ZHRNUTIE. 89 6 ZOZNAM LITERATÚRY. 91 7 PRÍLOHA. 120 7.1 ZOZNAM TABULIEK A ÚDAJOV. 120

7.2 ZOZNAM SKRATIEK. 123 7.3 PACIENTI ŠTÚDIE. 125 8 POĎAKOVANIE. 130 životopisov. 131

Úvod a vyhlásenie o probléme - 8 - Obrázok 1: Obrázky pacientov s akromegáliou (ERB 1888)

Úvod a definícia problému - 17 - Tabuľka 2: Prejavy akromegálie Lokalizácia Príznaky Zistenia Všeobecné Pokožka a podkožné tkanivo Únava Zvýšené potenie Tepelná intolerancia Prírastok hmotnosti Zväčšenie rúk a nôh Hrubšie rysy tváre Mastná pokožka Hypertrichóza Vlhký, teplý, mäsitý, drsný stisk ruky Acanthosis nigricans Zväčšená pokožka hlavy Polypy hlavy projekcia Supraorbitalwülste oči zhoršené videnie defekty zorného poľa nos, hrdlo, obštrukcia dutín veľké, zvrásnený jazyk dutiny zväčšený jazyk zubné odtlačky na hranici jazyka krk maloklúzia úprava hlasu veľké medzizubné priestory prognatizmus Struma kardio kongestívne zlyhanie srdca hypertenzia dýchací systém urogenitálny trakt strata libida impotencia hypertenzia ventrikulárna choroba neplodnosť srdcová choroba neplodnosť nefrocalcinóza neplodnosť nefrocalcinóza neplodnosť nefrocalcinóza neplodnosť nefrokalcinémia ) Nervový systém em parestézia syndróm karpálneho tunela svaly slabosť proximálna myopatia problémy s kostrou kĺby (rameno, chrbát, koleno) artróza

Pacienti a metódy - 31 - Tabuľka 3: Všeobecné údaje o pacientovi (zhromaždené v roku 2001) Vek pacienta Pohlavie Diagnóza Nádor OP Žiarenie GH GH IGF-1 IGF-1 Predbežná liečba (roky) (rok) veľkosť (rok) predoperačná pooperačná predoperačná pooperačná 01/ILO 59 š 1999 3,0 cm 1999 0 2,9 1,2 487 335 okt. LAR 20 mg mesačne im 02/TA 27 m 2000 1,2 cm 2000 0 42,7 8,6 1250 980 okt LAR 30mg 03/ML 61 w 1998 1,5 cm 1999 0 15 6 ? Oct LAR 20mg 04/GK 60 t 2001 1,3 cm Bez OP 0 - - - - Bez terapie 05/ACS 45 s 2001 1,3 cm Bez OP 0 - - - - Bez terapie 06/UA 48 t 2001 1,0 cm Nie OP 0 - - - - Žiadna terapia 07/AU 49 m 1983 2,0 cm 1983 0 95. Okt LAR 30 mg mesačne im 08/AB 62 t 2001 1,4 cm Bez operácie 0 - - - - Bez terapie