Z Ústavu pre patológiu zvierat na Katedre veterinárneho lekárstva na Slobodnej univerzite v Berlíne

Z Inštitútu pre patológiu zvierat na Katedre veterinárneho lekárstva na Slobodnej univerzite v Berlíne Vplyv erytropoetínu a ochranných molekúl na váhu, zloženie tela a spontánnu aktivitu v krysom modeli úvodnej dizertačnej práce pre nádorovú kachexiu pre titul doktora veterinárneho lekárstva na Berlínskej univerzite Tanja Hamm, rodená veterinárna lekárka Braun z Ravensburg Berlin 2010 Journal-No: 3470

patológiu

Transkripčný faktor MEF-2 mrna messenger RNA MURF 1 sval RING prst 1 MV E/MV Miera mitrálneho toku Myo D transkripčný faktor NFκB nukleárny faktor kappa B NMR nukleárna magnetická rezonancia, nukleárna magnetická rezonancia NO oxid dusnatý NPY neuropeptid Y NSAIDY nesteroidné protizápalové lieky NPY neuropeptid Y PI3K Dráha signálnej transdukčnej cesty fosfoinozitol 3 kinázy PIF faktor indukujúci proteolýzu Dráha transkripcie POMC/CART regulovaná pro-opiomelanokortínom/kokaínom a amfetamínom Raf rýchlo rastúci fibrosarkóm REE pokojová spotreba energie RHuEPO rekombinantný ľudský erytropoetín systolický aktivátor transkripčný signál α-TNF-TNF Ochranná molekula U jednotka UCP odpojujúci proteín ZAG zinok α2-glykoproteín CNS centrálny nervový systém

Zoznam obrázkov Strana monoterapie Obrázok 1 Kaplan-Meierova krivka: Prežitie 57 Obrázok 2 Konečná hmotnosť bez hmotnosti. Nádor 58 Obrázok 3 Chudnutie okrem. Nádor 58 Obrázok 4 Chudnutie okrem. Nádor za deň 59 Obrázok 5 Objem nádoru 59 Obrázok 6 NMR: úbytok tuku 60 Obrázok 7 NMR: úbytok tuku za deň 61 Obrázok 8 NMR: úbytok hmoty bez tuku 61 Obrázok 9 NMR: úbytok hmotnosti bez tuku za deň 62 Obrázok 10 príjem potravy 10 63 Obrázok 11 Percentuálna strata aktivity deň 10/deň 0 63 Obrázok 12 Hmotnosť: srdce 64 Obrázok 13 Echokardiografia: EF deň 11 64 Obrázok 14 Echokardiografia: FS deň 11 65 Obrázok 15 Echokardiografia: CO deň 11 65 Kombinovaná liečba s erytropoetínom a bisoprololom Obrázok 16 Kaplan -Meierova krivka: prežitie 70 Obrázok 17 Konečná hmotnosť bez. Nádor 70 Obrázok 18 Chudnutie okrem. Nádor 71 Obrázok 19 Chudnutie okrem. Nádor za deň 71 Obrázok 20 Objem nádoru 72 Obrázok 21 NMR: Úbytok tuku 73 Obrázok 22 NMR: Úbytok tuku za deň 73 Obrázok 23 NMR: Úbytok hmotnosti bez tuku 74 Obrázok 24 NMR: Úbytok hmotnosti bez tuku za deň 74 Obrázok 25 Príjem potravy deň 10 75

Obrázok 26 Percentuálna strata aktivity Deň 10/deň 0 76 Obrázok 27 Hmotnosť: Srdce 76 Obrázok 28 Echokardiografia: EF Deň 11 77 Obrázok 29 Echokardiografia: FS Deň 11 77 Obrázok 30 Echokardiografia: CO Deň 11 78 Kombinovaná liečba s tkanivovou ochrannou molekulou a bisoprololom Obrázok 31 Kaplan -Meierova krivka: prežitie 83 Obrázok 32 Konečná hmotnosť bez. Nádor 83 Obrázok 33 Chudnutie okrem. Nádor 84 Obrázok 34 Chudnutie okrem. Nádor za deň 84 Obrázok 35 Objem nádoru 85 Obrázok 36 NMR: Úbytok tuku 86 Obrázok 37 NMR: Úbytok tuku za deň 86 Obrázok 38 NMR: Úbytok hmotnosti bez tuku 87 Obrázok 39 NMR: Úbytok hmotnosti bez tuku za deň 87 Obrázok 40 Príjem potravy deň 10 88 Obrázok 41 Percentuálna strata aktivity deň 10/deň 0 89 Obrázok 42 Srdcová váha 89 Obrázok 43 Echokardiografia: EF deň 11 90 Obrázok 44 Echokardiografia: FS deň 11 90 Obrázok 45 Echokardiografia: CO deň 11 91 Porovnanie monoterapie nízkymi dávkami Obrázok 46 Kaplan- Meierova krivka: prežitie 92 Obrázok 47 Histológia: biely tuk 92 Obrázok 48 Histológia: porovnanie sleziny 93

Porovnanie monoterapie vysokými dávkami Obrázok 49 Chudnutie bez. Nádor 93 Obrázok 50 NMR: Strata tuku 94 Obrázok 51 NMR: Strata hmoty bez tuku 94 Obrázok 52 Príjem potravy deň 10 95 Obrázok 53 Histológia: biely tuk 95 Obrázok 54 Histológia: Slezina 96 Obrázok 55 Histológia: M. gastrocnemius 96 Porovnanie nízkej dávky Kombinované terapie Obrázok 56 Kaplanova-Meierova krivka: Prežitie 97 Obrázok 57 Strata hmotnosti bez. Nádor za deň 98 Obrázok 58 Príjem potravy 10. deň 98 Obrázok 59 Histológia: biely tuk 99 Porovnanie kombinovaných terapií s vysokými dávkami Obrázok 60 Kaplanova-Meierova krivka: Prežitie 100 Obrázok 61 Strata hmotnosti okrem. Nádor 100 Obrázok 62 NMR: Strata hmoty bez tuku za deň 101 Obrázok 63 Príjem potravy 10. deň 101 Obrázok 64 Histológia: M. gastrocnemius 102 Obrázok 65 Histológia: Srdce 102 Obrázok 66 Histológia: Pečeň 103 Obrázok 67 Histológia: biely tuk 103 Obrázok 68 Histológia: hnedý tuk 104

Zoznam tabuliek Strana Tabuľka M1 Skupiny fingovaných 39 Tabuľka M2 Skupiny monoterapie nádorov 40 Tabuľka M3 Skupiny kombinovanej liečby nádorov 40 Tabuľka 1.1 Hmotnosti: fingované skupiny 47 Tabuľka 1.2 Echokardiografia: fingované skupiny 48 Tabuľka 2.1 Hmotnosti: liečebné skupiny bez tumoru 50 tabuľka 2.2 Echokardiografia: Skupiny liečené bez nádoru 52 Tabuľka 3.1 Hmotnosti: Monoterapia 54 Tabuľka 3.2 Echokardiografia: Monoterapia 56 Tabuľka 3.3 Počet nádorových buniek v monoterapii 60 Tabuľka 3.4 Spotreba potravy v monoterapii 62 Tabuľka 4.1 Hmotnosti: Kombinovaná liečba erytropoetínom 67 Tabuľka 4.2 Echokardiografia: Kombinovaná liečba erytropoetínom 69 Tabuľka 4.3 Počet nádorových buniek pre kombinovanú liečbu erytropoetí 72 Tabuľka 4.3 Spotreba potravy Kombinovaná liečba Erytropoetín 75 Tabuľka 5.1 Hmotnosti: Kombinovaná liečba Ochranná molekula tkaniva 80 Tabuľka 5.2 Echokardiografia: Kombinovaná liečba Ochranná molekula tkaniva 82 Tabuľka 5.3 Počet buniek nádorového ochorenia Kombinovaná liečba Ochranný krtek tkanív § 85 Tabuľka 5.4 Spotreba potravy v kombinovanej liečbe Tkanivová ochranná molekula 88 Tabuľka 5.5 Hematokrit pri nízkodávkovej kombinovanej liečbe 99 Tabuľka 5.6 Hematokrit pri kombinovanej liečbe vysokými dávkami 104

Obsah Obsah. 1 1. Úvod. 5 2. Recenzia literatúry. 6 2.1 Kachexia. 6 2.2 Nádorová kachexia. 8 2.2.1 Epidemiológia nádorovej kachexie. 8 2.2.2 Patofyziológia kachexie nádorov. 9 2.2.2.1 Anorexia. 9 2.2.2.2 Výdaj pokojovej energie (REE) a hypermetabolizmus. 11 2.2.2.3 Reakcia akútnej fázy (APR). 13 2.2.2.4 Zmeny metabolizmu uhľohydrátov. 14 2.2.2.5 Rozklad tukového tkaniva a zmeny metabolizmu lipidov. 14 2.2.2.6 Rozklad svalového tkaniva a zmeny v metabolizme bielkovín 16 2.2.2.7 Cytokíny a ďalšie mediátory. 18 2.2.3 Liečba nádorovej kachexie. 21 2.3 Erytropoetín (EPO). 24 2.4 Tkanivová ochranná molekula (TPM). 29 2,5 bisoprolol. 32 3. Materiál a metódy. 35 3.1 Zvieratá a chov zvierat. 35 3.2 Látky. 36 3.2.1 Erytropoetín. 36 3.2.2 Tkanivová ochranná molekula (TPM). 36 3.2.3 Bisoprolol. 37 3.2.4 Placebo. 37 3.3 Aplikácia lieku. 37 3.4 Nádor. 38 3.5 Experimentálne nastavenie a protokol liečby. 39 Skúšobný postup preukázal nasledujúcu štruktúru. 39 Existovali nasledujúce liečebné skupiny. 39 3.6 Meranie hmotnosti. 41 3.7 Echokardiografické vyšetrenie. 41 1

5.5.2 Chudnutie. 126 5.5.3 Mazivo. 126 5.5.4 Činnosť a kvalita života. 127 5.5.5 Organové váhy. 127 5.5.6 Funkcia srdca. 128 5.6 Výsledky kombinovanej liečby tkanivových ochranných molekúl. 5.6.1 Obdobie prežitia a množstvo nádoru. 130 5.6.2 Chudnutie. 131 5.6.3 Príjem a aktivita krmiva. 131 5.6.4 Váhy orgánov. 5.6.6.5 Funkcia srdca. 133 5.7 Porovnanie výsledkov erytropoetínu a ochranných ochranných tkanív 134 134 Zhrnutie. 136 7. Zhrnutie. 137 8. Bibliografia. 138 3