Zabraňuje spláchnutiu niacínovou terapiou

DR. Susanne Heinzl, Stuttgart

zabraňuje

Zvyšovanie príliš nízkych hladín HDL cholesterolu v sére spomaľuje progresiu ochorenia koronárnych artérií a znižuje kardiovaskulárne príhody. Na zvýšenie HDL cholesterolu sa najčastejšie používajú deriváty kyseliny nikotínovej, ako je niacín, ale tieto vedľajšie účinky vedú k návalu horúčavy a pocitu tepla. Tomuto vedľajšiemu účinku je potrebné zabrániť pomocou nového laropiprantu antagonistu prostaglandínových receptorov. Aktuálne údaje boli prezentované na satelitnom sympóziu organizovanom spoločnosťou MSD na Európskom kongrese kardiológov vo Viedni v septembri 2007.

Početné štúdie ukazujú, že zvýšenie koncentrácie HDL cholesterolu v sére s niacínom alebo fibrátmi spomaľuje progresiu ochorenia koronárnych artérií a znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod. Pri každom zvýšení HDL cholesterolu o 1 mg/dl by sa malo riziko ochorenia srdcových tepien znížiť o 2 až 3%. Podľa odporúčaní Americkej diabetickej spoločnosti by koncentrácie HDL cholesterolu mali byť nad 40 mg/dl u mužov a nad 50 mg/dl u žien.

  • Koncentrácie HDL cholesterolu je možné zvýšiť pomocou rôznych opatrení:
  • Redukcia hmotnosti
  • Zvýšená fyzická aktivita
  • Vzdajte sa cigariet
  • Alkohol (?)

Inhibítory CSE zvyšujú hladinu HDL cholesterolu o 3 až 14%, fibráty o 2 až 15% a niacín o 10 až 30%. Obzvlášť účinná je kombinovaná terapia pozostávajúca z inhibítorov CSE a niacínu.

Podľa nedávnych zistení sprostredkuje niacín svoje účinky prostredníctvom receptoru GPR109A, ktorý je silne exprimovaný adipocytmi a imunitnými bunkami.

Avšak návaly horúčavy ako vedľajší účinok liečby niacínom obmedzujú aplikáciu a zhodu. 90% pacientov liečených niacínom dostane návaly, ktoré môžu byť najhoršie pri prvej dávke, ale vyskytujú sa tiež chronicky alebo prerušovane a sú ťažko predvídateľné. Tento vedľajší účinok sa dá pozorovať aj pri retardovaných prípravkoch. Pri formách s pomalým uvoľňovaním je spravidla potrebné postupné zvyšovanie dávky, niekedy trvá až 12 týždňov, kým sa dosiahne cieľová dávka 2 g/deň. Mnoho pacientov nie je liečených cieľovou dávkou kvôli príznakom návalu.

Príznaky sčervenania, t.j. expanzia ciev v koži, sú tiež sprostredkované receptorom GPR109-A. Okrem toho je známe, že špecifické príznaky sprostredkované prostaglandínmi D2 a E2 sú zapojené do príznakov návalov. Niacín stimuluje syntézu prostaglandínu D2, najmä v koži. To má vazodilatačný účinok hlavne prostredníctvom DP1 receptorov. S kyselinou acetylsalicylovou v dávke 325 mg alebo vyššej sa dá zabrániť príznakom návalov, ale neustále ďalšie podávanie by nemalo zmysel.

Laropiprant (obr. 1) je antagonista receptora DP1, ktorý zabraňoval vazodilatácii vyvolanej niacínom v rôznych zvieracích modeloch a štúdiách na ľuďoch (obr. 2).

Vo fixnej ​​kombinácii s retardovaným niacínom sa v súčasnosti v klinických štúdiách laropiprant skúma ako Cordaptive ™. Výsledky štúdie fázy III boli prezentované na európskom kardiologickom kongrese vo Viedni začiatkom septembra 2007. V tejto multicentrickej, medzinárodnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii boli muži a ženy s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou liečení nasledovne:

  • Retardovaný niacín/laropiprant (n = 800)
  • Retardovaný niacín (n = 543)
  • Placebo (n = 270)

Asi 65% pacientov dostávalo inhibítor CSE.

Počiatočná dávka niacínu bola 1 g/deň a po 4 týždňoch sa zvýšila na 2 g/deň. Liečba trvala celkovo 24 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol účinok na koncentráciu LDL cholesterolu medzi 12. a 24. týždňom a účinok na návaly horúčavy v 1. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali účinky na koncentráciu HDL cholesterolu, na hladiny triglyceridov a ďalšie parametre metabolizmu lipidov, ako aj rýchlosť stiahnutia spôsobená návalom.

Účinky na metabolizmus lipidov boli podobné u pacientov liečených niacínom s laropiprantom alebo bez laropiprantu.

V skupine s kombináciou boli príznaky návalov pozorované významne menej často, a to tak v prvom týždni, ako aj v ďalšom priebehu liečby (obr. 3). V skupine s kombináciou (10,2%) prerušilo liečbu kvôli príznakom návalu významne menej pacientov ako v skupine s monoterapiou (22,2%). Nebol pozorovaný žiadny prípad hepatitídy alebo myopatie. U asi 1% pacientov došlo k zvýšeniu aktivity transamináz viac ako trojnásobne oproti normálnej hodnote. Všetky prípady boli asymptomatické a normalizovali sa po ukončení liečby. Koncentrácie glukózy v plazme sa zvýšili o medián 4 mg/dl v skupinách s niacínom (placebo 0,5 mg/dl), hodnota HbA1c sa zvýšila o medián 0,2 percentuálneho bodu (placebo 0 percentuálnych bodov).

Záver

S laropiprantom sa vyvíja nový terapeutický prístup, antagonista receptora prostaglandínu DP1, ktorý môže znížiť príznaky návalu horúčky vyvolané niacínom. To by mohlo zlepšiť komplianciu a nakoniec terapeutický výsledok u pacientov liečených derivátmi kyseliny nikotínovej.

Malo by byť zaujímavé sledovať, či je možné pre laropiprant otvoriť ďalšie oblasti indikácie.

nafúknuť

Maccubbin DL a kol. Profil účinnosti a znášanlivosti niacínu/laropiprantu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou. ESC 2007, P715, Viedeň, 1. až 5. septembra 2007.

Maccubbin DL a kol. Profil výplachu niacínu/laropiprantu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. AHA Scientific Sessions 2007, Orlando, 4. - 7. novembra 2007.

Toth PP. „Dobrý cholesterol“: lipoproteín s vysokou hustotou. Circulation 2005; 111: e89-e91.

Cheng K. Antagonizmus prostaglandínového D2 receptora 1 potláča vazodilatáciu indukovanú kyselinou nikotínovou u myší a ľudí. PNAS 2006; 103: 6682-7.

S. Offermanns, J. Paolini, „Komplexné riešenia liečby aterosklerózy. Okrem obsahu lipoproteínov s nízkou hustotou. “ Satelitné sympózium organizované spoločnosťou MSD v rámci ESC 2007, Viedeň, 4. septembra 2007.

J. Paolini, MSD-Media Round Table, Viedeň, 3. septembra 2007.

Obr. 1. Antagonista prostaglandínového receptora laropiprant