Základné pojmy v imunoterapii rakoviny močového mechúra
Terapeutický scenár u metastatického uroteliálneho karcinómu sa neustále mení v dôsledku nových akvizícií v oblasti monoklonálnych protilátok zameraných na interakciu PD-1/PDL1, známych ako inhibítory kontrolných bodov. Tieto nové látky, ktoré tvoria základ modernej imunokológie, majú ako spoločný menovateľ moduláciu imunitného systému, aby pôsobili na rakovinu močového mechúra podobným spôsobom ako pôsobenie Calmette-Guerinovho bacilu (BCG) pri povrchových rakovinách močového mechúra.
Pozoruhodný úspech v klinických štúdiách s inhibítormi kontrolných bodov viedol k zrýchleným schvaľovacím postupom pre niekoľko molekúl, ktoré sa po zlyhaní štandardnej chemoterapie stali terapeutickým štandardom pri metastatickom karcinóme močového mechúra.
V máji minulého roku sa americký úrad pre kontrolu liečiv (FDA) rozhodol schváliť prvý anti-PDL1 inhibítor v pokročilej liečbe rakoviny urotelu. Tento produkt s názvom atezolizumab je vynikajúcou alternatívou ku konvenčnej chemoterapii z hľadiska tolerancie aj účinnosti.
Citlivosť imunitnej odpovede na rakovinu močového mechúra bola zdôraznená pred niekoľkými desaťročiami, pričom bola identifikovaná sekundárna imunitná odpoveď na intravenózne podanie Calmette-Guerin bacilu (BCG) pri povrchových rakovinách močového mechúra, čo je v súčasnosti liečebný štandard. typ nádorov.
Úloha imunitného systému pri rakovine močového mechúra
Imunitná supresia je dôležitým faktorom pri vzniku rakoviny močového mechúra, o čom svedčí zvýšený výskyt novotvarov u starších ľudí alebo u tých, ktorí podstupujú transplantáciu. Konkrétne pri imunosupresii je riziko vzniku rakoviny močového mechúra viac ako 3-krát vyššie. Rýchla proliferácia neoplastických buniek uvoľňuje nádorové antigény do krvi, ktoré sú spracované bunkami prezentujúcimi antigén (APC) a prezentované T lymfocytom v lymfatických uzlinách. Kostimulačné faktory ovplyvňujú syntézu efektorových T buniek, ktoré rozpoznávajú tieto antigény a vyvolávajú špecifickú odpoveď vedúcu k smrti neoplastických buniek.
Alternatívne môžu inhibičné signály viesť k syntéze regulačných T buniek, ktoré interpretujú antigény ako svoje vlastné; v tomto prípade je potlačený imunitný systém, čo umožňuje prežitie nádorových buniek. Novo aktivované cytotoxické T lymfocyty vstupujú do všeobecného obehu a infiltrujú nádorové tkanivo. Za prítomnosti kostimulačných faktorov sa aktivuje imunitný systém a začne sa deštrukcia nádorových buniek, ktorá dodatočne uvoľňuje ďalšie množstvo antigénov, čím sa udržuje ich deštruktívny obrat. Vzhľadom na existenciu inhibičných signálov na povrchu nádorových buniek považujú cytotoxické T lymfocyty nádorové bunky za svoje vlastné a neovplyvňujú ich proliferačný proces.
Na stimuláciu protinádorovej imunitnej odpovede musí imunitný systém najskôr identifikovať zhubné bunky. Aktivácia imunitného systému bola identifikovaná ako maximálna u nádorov s vysokým percentom somatických mutácií. Čím vyššia je úroveň mutácií, tým vyššia je syntéza nádorových neoantigénov a implicitne tým silnejšia je aktivácia imunitného systému. Rakoviny urotelu sú vysoko mutagénne, podobné malígnemu melanómu a niektorým typom rakoviny pľúc.
Na tomto koncepte je založená intravezikálna terapia BCG - nešpecifická aktivácia imunitného systému, rozpoznávanie nádorových buniek a iniciácia apoptózy (programovaná bunková smrť). Konkrétny mechanizmus účinku intravezikálnych instilácií s BCG zostáva čiastočne známy. Intravezikálne podanie BCG vystavuje bunky urotelu kontaktu s ním. Výsledkom je lokálna zápalová reakcia a uvoľňovanie cytokínov, ktoré iniciujú adaptívnu imunitnú reakciu proti nádorovým bunkám močového mechúra.
Inhibítory kontrolných bodov sú najsľubnejšou imunoterapiou pri rakovine močového mechúra. Nádorové antigény sú prezentované T lymfocytom bunkami prezentujúcimi antigén. Súčasne sa medzi týmito bunkami iniciuje kostimulačná cesta, ktorá je nevyhnutná na deštrukciu nádoru cytotoxickými T lymfocytmi. Na druhej strane, T lymfocyty majú receptory PD1 (programovaná smrť-1), ktoré sa viažu na ligandy na nádorových bunkách PD-L1, ktoré vyvolávajú inhibičnú reakciu na cytotoxické T lymfocyty, čo umožňuje nádorovým bunkám uniknúť imunitne sprostredkovanou deštrukciou. Táto cesta bola rozsiahlo študovaná u lokálne pokročilých a metastázujúcich uroteliálnych rakovín kvôli zvýšenej expresii hladín PD-L1 v týchto rakovinách. Prítomnosť PD-L1 je u pokročilých druhov rakoviny bežná. Na druhej strane je to prediktívny faktor úmrtnosti na uroteliálny karcinóm po cystektomických výkonoch.
Nové monoklonálne látky zamerané na PD1 na povrchu T buniek alebo PDL1 na povrchu nádorových buniek blokujú interakciu týchto 2 bunkových proteínov, čo umožňuje cytotoxickým T bunkám iniciovať deštrukciu nádorových buniek. V súčasnosti sú na celom svete schválené a používané inhibítory kontrolných bodov, ktoré pôsobia ako na receptor PD1 na povrchu T lymfocytov (Nivolumab, Pembrolizumab), tak na receptor PD-L1 na povrchu nádorových buniek (Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). ). Terapeutická indikácia pre tieto molekuly zostáva lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom v 2. línii liečby po zlyhaní štandardnej chemoterapie v 1. línii liečby.