Závažné depresívne poruchy a súčasné psychologické ťažkosti zmierňujú účinky

predmetov

abstraktné

úvod

Ťažká depresia (MDD) je druhou hlavnou príčinou zdravotného postihnutia na celom svete. 1 Časť tohto postihnutia sa dá vysledovať späť k fyzickým komorbiditám, ktoré sú bežné pri MDD, ako je nadváha alebo obezita. Dve pozdĺžne štúdie ukazujú, že východisková obezita zvyšuje riziko MDD (pomer šancí = 1, 55, 95% interval spoľahlivosti = 1, 22–1, 98) a že MDD zvyšuje pravdepodobnosť vzniku obezity (pomer šancí = 1, 58; 95% interval spoľahlivosti = 1, 33–1, 87). . 3 Veľká epidemiologická štúdia zistila, že zvýšené riziko obezity sa obmedzuje na atypickú depresiu, podtyp MDD charakterizovaný zvýšenou chuťou do jedla a hypersomniou. 4 Ďalšie štúdie zistili zvýšené riziko MDD za posledný mesiac u obéznych žien alebo ľudí s ťažkou obezitou (index telesnej hmotnosti (BMI) 40). 5 Vzájomný vzťah medzi obezitou a určitými podtypmi MDD nie je dobre pochopený. MDD sa môže vyskytnúť v dôsledku zdravotných problémov spojených s obezitou alebo môže byť zvýšená chuť do jedla príznakom porúch nálady.

Zdá sa, že obezita a MDD majú spoločnú genetickú architektúru, čo znamená, že s MDD sú spojené aj genetické varianty, ktoré zvyšujú riziko obezity. Genetické varianty v géne FTO pre tukovú hmotu a obezitu súvisia s MDD. Zistilo sa, že jediný nukleotidový polymorfizmus (SNP) vo FTO (rs9939609), ktorý vysvetľuje 0,34% variácie obezity 6, poskytuje ochranu proti MDD v 6561 prípadoch a 21 932 kontrolách. 7 Zistilo sa však, že alela rs9939609 A zvýšila riziko MDD v nezávislej vzorke 1544 prípadov a 2806 kontrol, aj keď po úprave BMI to už nebolo významné. V tejto vzorke sa našla významná asociácia medzi rs9939609 a atypickým podtypom MDD. Ukázalo sa, že MDD zhoršuje účinok genetických variantov súvisiacich s obezitou na BMI. Analýza 88 SNP v géne FTO v dvoch nezávislých vzorkách, ktorá zahŕňala 3734 prípadov MDD a 1499 kontrol, našla konzistentné dôkazy o tom, že MDD zmierňuje účinok variantov rizika FTO na BMI. 9

Genetické prekrytie medzi MDD a obezitou/BMI pravdepodobne presahuje gén FTO. Zmena v BMI je založená na genetickom základe s odhadmi dedičnosti v rozmedzí 40–70%. 10, 11 Veľká asociačná štúdia pre celý genóm (GWAS) BMI ukázala, že 32 lokusov je asociovaných na významnej úrovni pre celý genóm. Zistilo sa, že týchto 32 lokusov vysvetľuje 1,45% fenotypovej odchýlky v BMI, čo je v súlade s polygénnym vzorom dedičnosti. 6 Dedičnosť MDD sa odhadovala na 37% 12, pričom 21% odchýlky možno pripísať bežným genetickým faktorom, čo tiež naznačuje architektúru polygénnych chorôb. Trinásť štúdií o dvojčatách u ženských párov dvojčiat odhadlo, že 12% genetickej zložky depresie súvisí s obezitou. 14

Cieľom tejto štúdie bolo posúdiť, či BMI a MDD majú prekrývajúcu sa polygénnu architektúru pomocou skóre polygénneho profilu. 15 Toto bolo študované vo veľkej kohorte založenej na populácii: Generation Scotland: the Scottish Family Health Study (GS: SFHS). 16, 17 Pretože sa ukázalo, že MDD zmierňuje účinok variantov FTO na BMI, predpokladali sme, že súvislosť medzi výsledkami polygénneho profilu BMI a BMI sa zmierňuje prítomnosťou MDD. Testovali sme tiež, či to ovplyvnilo súčasný psychický stres alebo neuroticizmus, pomocou výsledkov Všeobecného zdravotného dotazníka (GHQ-28) 18 a Eysenckovho osobnostného dotazníka pre neurotizmus 19, pretože tieto znaky sú v tomto prípade dedičné a genetické s MDD. Vzorka (rG) koreluje s neuroticizmom = 0,58, rG GHQ = 0,7). Okrem toho existuje silná súvislosť medzi neurotizmom a depresiou a pozdĺžne štúdie preukázali, že vysoké hladiny premorbidného neurotizmu sú rizikovým faktorom depresie. 21, 22

Materiály a metódy

vzorka

Generácia Škótsko: Škótska štúdia o zdraví rodiny

Jedinci s diagnostikovanou bipolárnou poruchou boli z tejto štúdie odstránení. GHQ (GHQ-28) 18 dokončilo 13 715 genotypovaných ľudí, čo je mierou súčasného psychického stresu. GHQ-28 pozostáva zo štyroch subškál na hodnotenie: (A) somatické príznaky, (B) úzkosť a nespavosť, (C) sociálna dysfunkcia a (D) veľká depresia. Eysenckov dotazník osobnosti vyplnilo 13 838 jedincov s genotypom, ktorí boli mierou neurotizmu. BMI bol vypočítaný pomocou výšky (cm) a hmotnosti (kg) nameraných vyškoleným klinickým personálom a bol k dispozícii pre 13 827 ľudí. Všetky zložky GS: SFHS boli eticky schválené Výborom pre etiku lekárskeho výskumu NHS Tayside (referenčné číslo REC: 05/S1401/89). Písomný súhlas s použitím údajov bol získaný od všetkých účastníkov.

Genotypizácia a polygénne profilovanie

Vzorky krvi sa odoberali pomocou štandardných operačných postupov a potom sa skladovali v genetickom jadre Wellcome Trust Clinical Research Facility (www.wtcrf.ed.ac.uk). Vzorky sa genotypovali pomocou prístroja Illumina HumanOmniExpressExome-8v1.0 BeadChip a Infinum Chemistry 24 a spracovali pomocou softvéru IlluminaGenomeStudio Analysis v2011.1 (Illumina, San Diego, CA, USA). Podrobnosti o odbere krvi a extrakcii DNA sú uvedené na inom mieste. 17

Kontrola kvality surových genotypov odstránila u zakladateľov osoby s celkovou mierou genotypov −6)). Komponenty viacrozmerného škálovania boli vytvorené v súlade s genómovým protokolom ENIGMA 1000 25 v softvérovom balíku PLINK. 26 Štyri extrémne hodnoty populácie GS: SFHS boli odstránené a boli použité štyri multidimenzionálne komponenty škálovania na korekciu stratifikácie populácie u zvyšných jedincov.

Štatistická analýza

Výsledky

Počet ľudí v súčasnej štúdii s doživotnou diagnózou MDD bol 2030 a ako kontrolných osôb bolo identifikovaných 11 836 ľudí. Celkovú diagnózu súčasnej depresie malo v čase rozhovoru celkovo 431 ľudí. Demografické informácie sú uvedené v tabuľke 1. Prípady MDD boli významne mladšie, mali významne vyššie skóre WHQ, boli pravdepodobnejšie ženské, mali významne vyššie neurotické skóre a mali väčšie BMI ako kontroly. Posúdenie polygénneho rizika pre BMI a MDD bolo k dispozícii pre 13 921 členov GS: SFHS. Pearsonova korelácia medzi hodnotami BMI a MDD pre polygénny profil u 6418 náhodne vybraných nepríbuzných jedincov na prahu P P 0,1 bola nízka a nevýznamná (cor = 0,002, P = 0,8). Neprepojení jedinci sa použili na odhad korelácií medzi výsledkami polygénneho profilu, aby nedošlo k zámene z dôvodu genetickej podobnosti medzi členmi rodiny.

Hodnoty polygénneho profilu BMI

Hodnoty BMI pre polygénny profil boli významne spojené s BMI v GS: SFHS pre všetky prahové hodnoty P-hodnoty (tabuľka 2). Jedinci s alelami viac zvyšujúcimi BMI mali významne vyšší BMI. Skóre polygénneho profilu, ktoré vysvetľovalo väčšinu fenotypových odchýlok v BMI, bolo na prahu P-118), kde bolo vysvetlených 4,2% odchýlky. Polygénne skóre BMI profilu neboli významne spojené s MDD alebo neurotizmom (tabuľka 2); Avšak pri všetkých prahových hodnotách P sa pozorovala asociácia s hodnotami GHQ. Zistilo sa, že jedinci, ktorí dosiahli vyššie skóre na GHQ, mali viac alel zvyšujúcich BMI. Rozptyl GHQ, ktorý sa vysvetlil vyhodnotením polygénneho profilu BMI, bol oveľa nižší ako u BMI (0,1%) ((P 0,01 0, 01) β = 0,03, P = 0 0001) (Tabuľka 2). Asociácia medzi hodnotami GHQ a výsledkami polygénneho profilu BMI bola znovu analyzovaná po skontrolovaní BMI s cieľom zistiť, či je možné túto asociáciu vysvetliť ľuďmi s nadváhou a obezitou s väčším psychickým stresom. Pri prahu hodnoty P 0,01 sa veľkosť účinku znížila o

33%, ale zostala nominálne významná asociácia (β = 0,02, P = 0,019, r 2 = 0,004).

Hodnoty polygénneho profilu MDD

Hodnoty profilu MDD významne súviseli s dĺžkou života MDD v GS: SFHS pre štyri z piatich prahových hodnôt P a najväčšia odchýlka sa určila pomocou prahovej hodnoty P P 0,1 (β = 0, 01, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001) (doplnková tabuľka 1). Jediným hodnotením polygénneho profilu MDD spojeného s BMI bolo hodnotenie SNP spojených s MDD pri prahovej hodnote P 0,01 (β = 0,02, P e = 0,011, r 2 = 0 0004), ale to nebolo významné po korekcii pre niekoľko testov. Pri každej prahovej hodnote P sa našli silné asociácie medzi hodnotami MDD pre polygénny profil a GHQ a hodnota vysvetľujúca najväčšiu odchýlku bola s hodnotou P.

Prahová hodnota 0,05 (p = 0,04, P = 9 × 10 -6, r2 =) 0,02). Na tomto prahu mali ľudia s viac alelami s rizikom MDD novšie psychologické ťažkosti, ktoré sa merali pomocou GHQ (doplnková tabuľka 1). Pri každej prahovej hodnote P sa tiež našli pozitívne asociácie medzi hodnotami MDD pre polygénny profil a neurotizmom a najväčšie množstvo vysvetlenej odchýlky bolo pri prahovej hodnote P 1 (β = 0,04, P = 0, 0001, r 2 = 0,001). Ľudia s vyšším skóre neuroticizmu majú viac alel s rizikom MDD.

Vzťah medzi polygénnym rizikom pre MDD a BMI sa testoval iba v prípadoch MDD (N = 2030). Nenašli sa žiadne významné asociácie (údaje sa nezobrazia).

Interakcia medzi skóre BMI pre polygénny profil a MDD/GHQ/neuroticizmus

Významná interakcia medzi výsledkami polygénneho profilu BMI a stavom MDD sa zistila pre prahovú hodnotu P-hodnotu 0,1 vo vzťahu k BMI (β = 0,064, p = 0,0032) (tabuľka 3 ). 1 ukazuje vzťah medzi hodnotami BMI pre polygénny profil a BMI v prípadoch a kontrolách MDD. Účinok hodnôt polygénneho profilu BMI na BMI je väčší u osôb s MDD (prípady MDD β = 0,265 v porovnaní s kontrolami β = 0,188). Obrázok 2 zobrazuje rozsah odchýlky vysvetlenej vyhodnotením polygénneho profilu BMI v prípadoch MDD, kontrolách a celkovej vzorke. S prahovou hodnotou P P <0,1 vysvetľujú skóre polygénneho profilu BMI 6,5% odchýlky v BMI medzi prípadmi MDD v porovnaní s 3,7% odchýlky v kontrolách. Termín interakcie nebol významný pre iné prahové hodnoty P ako P P 0,1, ale smer pôsobenia bol konzistentný vo všetkých piatich skóre.

depresívne

Vzťah medzi výsledkami polygénneho profilu BMI a nameraným BMI v Generation Scotland: škótska štúdia o zdraví rodiny. Stĺpce predstavujú celkovú vzorku, prípady alebo kontroly pri každom medznom bode pre P-hodnotu skóre polygénneho profilu. Osa y predstavuje štandardizovanú beta pre asociáciu medzi skóre polygénneho profilu BMI a BMI, chybové pruhy predstavujú BMI, index telesnej hmotnosti; GS: SFHS, Generation Scotland: Škótska štúdia o zdraví rodiny; MDD, veľká depresia; PGRS, hodnotenie polygénneho rizika.

depresívne

Podiel rozptylu v BMI, vysvetlený vyhodnotením polygénneho profilu BMI pri piatich rôznych prahových hodnotách v GS: SFHS (14 k). DEP = 2030 prípadov MDD, CONS = 11 836 kontrol, CELKOM = 13 921 z celkovej vzorky. Všetky asociácie významné pri P 3,2 × 10 −19. BMI, index telesnej hmotnosti; DEP, veľká depresia; GS: SFHS, Generation Scotland: Škótska štúdia o zdraví rodiny; PGRS, hodnotenie polygénneho rizika.

Pozorovala sa tiež významná interakcia medzi výsledkami polygénneho profilu BMI a GHQ s ohľadom na BMI, čo bolo významné pre všetkých päť výsledkov polygénneho profilu (tabuľka 3). Najväčší účinok sa pozoroval u všetkých SNP (P  1) (β = 0,027, P = 0,005). Účinok interakcie prebiehal rovnakým smerom ako pri MDD: účinok prenosu viac alel zvyšujúcich BMI na BMI je väčší u ľudí s vyššou mierou súčasného psychického stresu. Aby sa to preukázalo, testoval sa vzťah medzi BMI a polygénnym skóre profilu BMI v každej štvrtine skóre GHQ (doplnkový obrázok 1). Podobne, keď bol BMI závislou premennou, bola zistená významná interakcia medzi výsledkami polygénneho profilu BMI a výsledkami neurotizmu. Najväčší rozsah účinku pre interakciu sa pozoroval pri prahu hodnoty P P <0,1 (β = 0,023, P = 0,003).

Na testovanie toho, či bol vplyv MDD na polygénne riziko BMI spôsobený skôr súčasnou depresiou/náladou ako životným stavom MDD, bola skúmaná interakcia medzi súčasnou depresiou (N = 431) a polygénnym rizikom BMI. testované (tabuľka 3). Nominálne významné asociácie sa pozorovali pri dvoch z piatich prahových hodnôt P, ale tieto hodnoty nevydržali korekciu pre viac testov.

diskusia

Existuje len málo dôkazov o genetickom prekrývaní medzi BMI a MDD v tejto veľkej populačnej skupine, ktorá využíva prístup polygénneho profilu. Skóre BMI pre polygénny profil pre BMI nebolo spojené s celoživotnou anamnézou MDD v GS: SFHS a polygénne riziko pre MDD nebolo spojené s BMI. Polygénne skóre profilu BMI a skóre GHQ boli pozitívne spojené, čo naznačuje genetické prekrývanie medzi obezitou a súčasným psychickým trápením. Zistilo sa, že stav MDD zosilňuje vplyv hodnotení polygénneho profilu BMI na BMI. Alely zvyšujúce BMI majú väčší vplyv na BMI u depresívnych ľudí. Podobný vzťah sa pozoroval s GHQ a neuroticizmom. Zistilo sa, že skóre GHQ a neuroticizmus zmierňujú účinok skóre polygénneho profilu BMI na BMI.

Nedávna štúdia SNP pomocou génu FTO zistila, že depresívny stav zmierňoval asociáciu s BMI u 10 študovaných SNP. Zistili významnú súvislosť medzi variantmi FTO a BMI v prípadoch depresie, ale v dvoch nezávislých vzorkách nijakú kontrolu. 9 Na podporu toho poznamenávame, že hodnoty polygénneho profilu BMI sú v porovnaní s kontrolami silnejšie spojené s BMI u depresívnych osôb a majú na nich väčší podiel. Toto bolo tiež zaznamenané vo vzťahu k GHQ a neuroticizmu. GHQ a neuroticizmus zmiernili účinok polygénnych hodnôt profilu BMI na BMI. Preto sa vplyv depresívneho stavu na alely zvyšujúce BMI neobmedzuje iba na gén FTO, ale pozoruje sa v celom spektre polygénnych variácií spojených s BMI.

Celosvetovo je každý rok 8,2% rokov stratených z dôvodu zdravotného postihnutia spôsobených depresiou. 1 Veľkú časť tohto postihnutia spôsobujú komorbidné fyzické podmienky, z ktorých niektoré sa vysvetľujú zvýšeným výskytom nadváhy a obezity. 2 Zistili sme, že u ľudí so súčasnou psychickou núdzou alebo s doživotnou diagnózou MDD majú alely zvyšujúce BMI väčší vplyv na BMI. Budúce štúdie replikujúce toto zistenie sú potrebné na potvrdenie jeho významnosti, aj keď toto je druhá štúdia, ktorá ukazuje, že MDD potencuje účinky genetických variantov spojených s BMI. Pochopenie vzťahu medzi MDD a obezitou nám môže pomôcť lepšie pochopiť jeho mechanizmy a vyvinúť opatrenia na zníženie významného zaťaženia postihnutých.