Žlčové kyseliny Nielen solubilizátory PZ - Pharmazeutische Zeitung
Ako amfifilné molekuly sú žlčové kyseliny nevyhnutné pre trávenie tukov. Majú tiež dôležité funkcie v metabolizme glukózy a tukov, ktoré sa zatiaľ len skúmajú. Receptory žlčových kyselín FXR a TGR5 sú možné cieľové štruktúry pre budúce lieky.
Ako „gastrointestinálne mydlá“ profesor Dr. Žlčové kyseliny použil Manfred Schubert-Zsilavecz z Goetheho univerzity vo Frankfurte nad Mohanom. Miesto ich syntézy je pečeň, kde sa denne vyprodukuje okolo 600 mg primárnych žlčových kyselín. Ich najdôležitejšími zástupcami sú kyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová. Tieto sa v tenkom čreve premieňajú baktériami mikrobiómu na sekundárne žlčové kyseliny, ako je kyselina lithocholová, kyselina deoxycholová a kyselina ursodeoxycholová (UDCA).
"width =" 270 "height =" 185 "/>
Medveď obojkový sa loví v Ázii. Pretože v Číne sa ako liečivo používa pravá medvedia žlč s vysokým obsahom kyseliny ursodeoxycholovej.
Foto: Fotolia/Axel Gutjahr
Žlč pozostáva z asi 70 percent žlčových kyselín, 20 percent lecitínu a 10 percent cholesterolu. Ak je prítomných príliš málo žlčových kyselín, zráža sa vo vode nerozpustný cholesterol a vytvára sa žlčový kameň. Užívanie UDCA (Ursofalk ® a generiká) môže pomôcť pri rozpustení týchto kameňov. Medvedia žlč je bohatá na UDCA, a preto sa stále čiastočne extrahuje zo živých medveďov v Ázii. „Zbytočné týranie zvierat, pretože UDCA sa dá syntetizovať aj chemicky,“ uviedol Schubert-Zsilavecz.
Až v posledných rokoch sa ukázalo, že žlčové kyseliny okrem svojej funkcie ako solubilizátory cholesterolu a iných tukov ovplyvňujú aj glukózu a tukový metabolizmus. „Tento účinok je sprostredkovaný prostredníctvom dvoch receptorov žlčových kyselín, farnesoidného X receptora (FXR) a TGR5,“ uviedol Schubert-Zsilavecz.
Vplyv na metabolizmus glukózy a tukov
Jadrový receptor FXR aj receptor spojený s G-proteínom TGR5 sú zaujímavými cieľmi pre potenciálne nové lieky. Jeho modulácia by mohla byť sľubná okrem iného pri nealkoholickom tukovom ochorení pečene (NAFLD). Pri tomto ochorení, pre ktoré sú obezita a vysoká spotreba fruktózy rizikovými faktormi, si pečeň ukladá príliš veľa tuku. Dôsledky sú zvýšenie inzulínovej rezistencie a oxidačný stres.
Možnosti liekov, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, sú zriedkavé. Európska hepatologická spoločnosť EASL odporúča kombináciu glitazónu a vysokých dávok UDCA. „Od roku 2011 však môže byť pioglitazón, jediný glitazón, ktorý je stále na trhu, predpísaný v Nemecku iba v odôvodnených výnimočných prípadoch na úkor zákonného zdravotného poistenia,“ upozornil rečník.
Asi 20 farmaceutických výrobcov na celom svete v súčasnosti skúma látky na liečbu pacientov s NAFLD. Kyselina obeticholová, agonista FXR, je v pokročilom štádiu. V práci publikovanej v časopise »The Lancet« látka výrazne zlepšila histológiu pečene pacientov s NAFLD v 72-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii fázy II (DOI: 10.1016/S0140-6736 (14) 61933-4).
Cukrovka 2. typu ako indikácia
Ovplyvnenie receptorov žlčových kyselín je tiež východiskovým bodom pre diabetes typu 2 (T2D). Napríklad FXR pravdepodobne sprostredkováva pozitívne účinky na cukrovku typu 2, ktoré sa zvyčajne dajú pozorovať u obéznych pacientov veľmi krátko po bariatrickej operácii. „Po takýchto operáciách vidíme u pacientov s diabetom 2. typu mieru remisie 40 až 90 percent bez toho, aby v tomto počiatočnom štádiu významne poklesla telesná hmotnosť,“ hovorí Schubert-Zsilavecz.
TGR5 má tiež pozitívne účinky na T2D. „V USA je colesevelam spájajúci žlčové kyseliny schválený ako Cholestagel® nielen na liečbu porúch metabolizmu lipidov, ale aj pri cukrovke typu 2,“ uviedol Schubert-Zsilavecz. Účinok v tejto indikácii je založený na ovplyvnení rozsahu produkcie žlčových kyselín a zloženia skupiny žlčových kyselín, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu GLP-1. Tento efekt je prenášaný pomocou TGR5. Vzhľadom na zvyšujúci sa počet prípadov indikácií ako NAFLD a T2D spoločnosť Schubert-Zsilavecz pevne očakáva zavedenie modulátorov FXR alebo TGR5 v nasledujúcich rokoch.