6 Poruchy metabolizmu medi - North Rhine Medical Association
Obrázok 1: malá nodulárna cirhóza pečene
Obrázok 2: Pigmentové usadeniny v Rodaminovej škvrne.
Zdroj: profesor Dr. Hans-Peter Fischer, Ústav pre patológiu, Fakultná nemocnica v Bonne
Definícia M. Wilsona
Wilsonova choroba je zriedkavá autozomálna recesívna porucha metabolizmu medi. Výskyt je 1: 30 000. Výskyt heterozygotných prenášačov znakov je 1:90 (1,2). Pečeňová forma Wilsonovej choroby sa často prejavuje pred 20. rokom života; neurologicky stresovaná forma ochorenia sa vyskytuje pravdepodobnejšie okolo 40. roku života, v širokom rozmedzí od 5. do 60. roku života.
Toto ochorenie je charakterizované akumuláciou alebo preťažením medi, čo súvisí s klinickými následkami, najmä v orgánoch, ktoré absorbujú meď, ako sú pečeň, bazálne gangliá, oči, obličky a krv. Preto je pre toto ochorenie známy aj pojem „hepatolentikulárna degenerácia“ (Stôl 1).
Neurologický syndróm s ataxiou, závratmi a nestabilnou chôdzou popísal prvýkrát S. Wilson v roku 1912 (3).
| Pečeňové znaky: | Zvýšenie hladiny transamináz Steatóza pečene, fibróza pečene Hepato-/splenomegália Akútna hepatitída Cirhóza pečene Akútne zlyhanie pečene |
| Neurologické príznaky: | Porucha pohybu chvenie Dysartria tuhosť Ataxia Záchvaty migrény závrat Záchvaty Dyskinéza |
| Psychiatrické príznaky: | depresia Neurózy (napr. Úzkostné poruchy) Zmeny osobnosti Afektívne poruchy Psychózy |
| Zmeny krvného obrazu: | Mikrocytárna anémia Hemolytická anémia Leukocytopénia/trombocytopénia |
| Očné zmeny: | Kayser Fleischer Ring Slnečnicový zákal |
Patogenéza/fyziológia M. Wilsona
Meď je nevyhnutným stopovým prvkom. V tele prebieha veľa dôležitých enzýmových reakcií obsahujúcich meď. Denný prísun medi v potravinách je približne v množstve 1 - 3 mg jednoznačne nad dennou potrebou.
Meď je takmer úplne absorbovaná hepatocytmi. Tam je viazaný na ceruloplazmín na ďalší transport v tele. Prebytok, voľná a vysoko toxická pre bunky, meď sa vylučuje žlčou (2).
Genetický defekt pri Wilsonovej chorobe je na dlhom ramene chromozómu 13. Tento gén kóduje transportný proteín medi závislý od ATP nazývaný ATP7B alebo proteín choroby Wilson, ktorý sa nachádza v Golgiho aparáte, najmä v hepatocytoch. Najbežnejšou mutáciou v Európe je mutácia H1069Q v exóne 14 (4).
Funkciou tohto proteínu je na jednej strane zabezpečiť transport medi do systému Golgi na zabudovanie do apocoeruloplazmínu bez obsahu medi a na druhej strane umožniť biliárne vylučovanie nadbytočnej voľnej toxickej medi.
Wilsonov proteín má teda dvojitú funkciu: dodáva telu ceruloplazmín nabitý meďou a súčasne reguluje vylučovanie prebytočnej medi.
Ak je množstvo medi v hepatocytoch nízke, meďou nabitý ceruloplazmín (holokoeruloplazmín) sa z pečene odstráni vezikulami. Pri vysokej koncentrácii medi sa meď transportuje do proteínu Wilson ATP7B, ktorý sa tiež nachádza na mikrotubuloch žlčníka, pre vylučovanie žlčou.
Klinika M. Wilsona
Príčinou rôznych foriem klinických prejavov je preťaženie meďou v rôznych tkanivách. Často sa vyskytujú pečeňové a neurologické prejavy, ale aj zmeny v oku a krvnom obraze.
Pri hepatálnej manifestácii sa rozlišuje medzi akútnou a chronickou formou.
Akútne zlyhanie pečene postihuje väčšinou mladších pacientov s dobrým zdravotným stavom. Kurz je často smrteľný, pokiaľ pacient nie je transplantovaný.
Akútne zlyhanie pečene je často spojené s hemolytickou, Coombs-negatívnou, normocytovou anémiou. Voľná toxická meď, ktorá sa uvoľňuje hlavne pri rozpade hepatocytov, narušuje hemolýzu sodno-draselnú ATPázu erytrocytov. Hemolytická anémia je preto znakom ťažkého, akútneho priebehu Wilsonovej choroby, takzvanej Wilsonovej krízy (5).
V chronickej forme sa tiež pozorujú zmeny v krvnom obraze: meďou nabitý a teda funkčný ceruloplazmín hrá rozhodujúcu úlohu v enzymatickej reakcii ferroxidázy a metabolizmu železa. Ak je ceruloplazmín nefunkčný ako kofaktor ferroxidázy, môže to byť u M. Wilsona narušené, takže môže dôjsť k mikrocytárnej anémii v zmysle anémie s nedostatkom železa.
Chronický priebeh pečene môže byť spojený so zvýšením hladiny transamináz, žltačkou a zhoršením celkového stavu. Ak sa terapia nezačne, môže sa vyvinúť cirhóza pečene so známkami portálnej hypertenzie.
Neurologické prejavy majú prevažne extrapyramídovú povahu v dôsledku preťaženia bazálnych ganglií meďou. Možno pozorovať príznaky ako ataxia, tremor, dyskinéza, dyzartria, ale aj jazykové ťažkosti a mikrofotografie.
Bez adekvátnej liečby sa z neurologických symptómov môže vyvinúť výrazné zníženie inteligencie a výrazné obmedzenia pohybu v dôsledku ataxie, spasticity a silnej rigidity. Epilepsie sa v dnešnej dobe stali adekvátnou liečbou podstatne menej časté.
V zobrazovacej diagnostike možno badať zmeny najmä v oblasti Ncl. dentatus, v talame, vo vnútornej kapsule a v šedej hmote.
Psychiatrickými príznakmi sú predovšetkým zmeny osobnosti, ako sú zmeny nálady (napr. Záchvaty hnevu, podráždenosť) a slabá koncentrácia. Môžu sa vyskytnúť aj depresívne epizódy a psychózy.
Kayser-Fleischerov prsteň, pomenovaný podľa objaviteľov v roku 1902/03, je často považovaný za pútač očí. Jedná sa o hnedočervené prstencové medené ložisko v Descemetovej membráne rohovky. Toto je možné diagnostikovať počas oftalmologického vyšetrenia štrbinovou lampou a považuje sa to za patognomické pre M. Wilsona. Kayserov-Fleischerov kruh sa však nevyskytuje u každej Wilsonovej choroby. Existuje teda významne nižší výskyt rohovkového krúžku s vedúcou pečeňovou manifestáciou na rozdiel od neurologicky vedúcich príznakov; takmer vždy je tu krúžok, ktorý sa dá diagnostikovať.
Kayser-Fleischer-Ring nemá takmer žiadnu hodnotu pre chorobu. Maximálne môže dôjsť k miernemu zhoršeniu videnia. Môže však pomôcť pri stanovení diagnózy. Osvedčený Kayserov-Fleischerov kruh nie je patognomický pre Wilsonovu chorobu, takže sa môže vyskytovať aj pri iných cholestatických ochoreniach pečene, ako je primárna biliárna cirhóza.
Ďalším postihnutím očí je tvorba katarakty v dôsledku ukladania medi v šošovke (odtiaľ pochádza aj iný názov choroby: hepatolentikulárna degenerácia). Ukazuje slnečnicový tvar šedého zákalu.
Diagnóza M. Wilsona
V prípade klinických príznakov cirhózy pečene, ako je sklerenický terus, spider naevi, ascites alebo akútne zlyhanie pečene, je potrebné vždy zvážiť Wilsonovu chorobu, najmä ak sú súčasne prítomné extrapyramídové príznaky.
Ďalšie laboratórne nálezy môžu potvrdiť predpokladanú diagnózu.
Typická je nasledujúca konštelácia:
- zvýšená koncentrácia voľnej medi v sére (> 50 µg/dl)
- znížená koncentrácia ceruloplazmínu v sére (100 µg/24 h)
Môžu sa však vyskytnúť aj normálne až zvýšené koncentrácie ceruloplazmínu; na jednej strane pod vplyvom estrogénu, napríklad počas tehotenstva, na druhej strane ako reakcia v akútnej fáze. Pri stanovení ceruloplazmínu v sére sa falošne negatívne výsledky dosahujú u 5 percent pacientov. U dojčiat sa tento parameter nemôže použiť ako diagnostická hodnota, ak je ceruloplazmín fyziologicky znížený.
Vylučovanie medi viac ako 100 µg/24 h potvrdzuje diagnózu Wilsonovej choroby.
Ďalším dôležitým diagnostickým krokom je perkutánna punkcia pečene. Značne zvýšená koncentrácia medi v pečeňovom parenchýme o viac ako 250 ug/g je dôkazom M. Wilsona. Mikroskopicky je možné po zafarbení rodamínom vidieť obraz malej nodulárnej cirhózy pečene a depozitov medi v hepatocytoch. (Tabuľka 2).
Pretože M. Wilson je geneticky dedičné ochorenie, vyvstáva otázka, či je možné na potvrdenie diagnózy použiť genetické testy. Genetické testy na viac ako 200 funkčne efektívnych mutácií génu Wilson sú však užitočné iba v prípade, že existuje pozitívna rodinná anamnéza.
Diagnóza M. Wilsona
- Fyzikálne vyšetrenie: príznaky cirhózy pečene alebo zlyhania pečene, neurologické abnormality.
- Očné vyšetrenie štrbinovou lampou: Spýtajte sa na Kayser-Fleischerov prsteň
- Diagnostika laboratórnej chémie:
| Ceruloplazmín v sére | 50 ug/dl |
| Meď v moči | > 100 ug/24 hodín |
| Histologické príznaky cirhózy pečene | |
| Obsah medi v pečeni: | > 250 ug/g suchej hmotnosti |
Terapia M. Wilsona
Liečba sa musí vždy zahájiť po diagnostikovaní, bez ohľadu na závažnosť ochorenia, a musí sa v nej pokračovať natrvalo (tabuľka 3).
Vaším cieľom je odstrániť prebytočnú meď z orgánov uchovávajúcich meď.
Je potrebné dodržiavať diétu s nízkym obsahom medi. Terapia sa zameriava hlavne na lieky. V prípade hlavných pečeňových symptómov sa má indikácia transplantácie pečene - v závislosti od stupňa dekompenzácie pečene - vyhodnotiť ako jediná zostávajúca možnosť liečby.
Na liekovú terapiu sú dostupné chelatačné látky ako peniciliamín (metakapáza) alebo trientín (trietyléntetramín dihydrochlorid), ktoré tvoria chelátový komplex s meďou a zvyšujú jej vylučovanie, alebo zinok, ktorý významne znižuje absorpciu medi.
Penicilamín sa má podávať v začiatočnej dávke 1 g denne rozdelenej do jednej alebo dvoch dávok. Terapia sa považuje za úspešnú pri normálnej koncentrácii medi v sére a vylučovaní medi močom menej ako 500 µg/24 h (6).
Podávanie penicilamínu však môže byť sprevádzané radom vedľajších účinkov: Môže viesť k vyrážkam, horúčke, lymfadenopatii, ale aj k rozvoju nefrotického syndrómu alebo autoimunitných javov, ako je lupus erythematosus (7).
Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť aj roky po začiatku liečby; takže je občas potrebné zmeniť liečbu. Potom môžete zmeniť chelatačné činidlo a začať s Trientinom, ktorý má menej vedľajších účinkov. Aj tu však treba pozorovať vedľajšie účinky, ako je anémia z nedostatku železa a kontaktná dermatitída.
Dávka Trientinu je medzi 750 až 1 250 mg denne a má sa rozdeliť na 2 - 4 dávky perorálne denne.
Ďalšou terapeutickou možnosťou je podávanie zinku. Zinok funguje na jednej strane inhibíciou absorpcie medi prostredníctvom kompetitívnej inhibície transportérov absorbujúcich meď na bunkách črevnej sliznice a na druhej strane indukciou proteínu metalotioneínu absorbujúceho meď, ktorý môže ukladať meď v bunkách sliznice čreva a spôsobiť jej neúčinnosť (8).
Stručne povedané, lieková terapia kombinovaná s diétou s nízkym obsahom medi by sa mala vykonávať doživotne. Úspešnosť liečby v zmysle zníženia koncentrácie voľnej medi v sére a symptómov sa však dá očakávať až asi šesť mesiacov po začiatku liečby.
Ako bolo uvedené vyššie, v prípade mladého pacienta popísaného v kazuistike je transplantácia pečene indikovaná v prípade závažného ochorenia pečene so známkami akútneho zlyhania pečene alebo dekompenzovanej cirhózy pečene. Pretože za ochorenie je primárne zodpovedná expresia ATP7B v hepatocytoch, po transplantácii pečene už zvyčajne nie je potrebná ďalšia medikamentózna terapia (9). V budúcnosti by v terapii M. Wilsona mohli hrať rozhodujúcu úlohu aj prístupy génovej terapie.
Ak sú hepatálne a/alebo neurologické príznaky nejasné u mladších pacientov, ale aj u dospelých vo veku okolo 40 rokov alebo dokonca v individuálnych prípadoch vo veku okolo 60 rokov, malo by sa myslieť na zriedkavé ochorenie z ukladania. Diagnózu je možné potvrdiť jednoduchými laboratórnymi chemickými vyšetreniami a v prípade potreby histológiou pečene. Následná následná celoživotná terapia by sa mala vykonať rýchlo a môže mať rozhodujúci vplyv na priebeh ochorenia, čím skôr sa začne.
| Príprava/účinok | dávkovanie | Vedľajšie účinky |
| D-penicilamín (Chelatačné činidlo, zvyšuje sa vylučovanie medi) | 900 - 2 400 mg/24 h | Reakcie z precitlivenosti, Nefrotoxický účinok, Autoimunitný jav |
| Trientín (Chelatačné činidlo, zvyšuje sa vylučovanie medi) | 1 200 - 2 700 mg/24 h | Anémia z nedostatku železa, zápal žalúdka |
| Zinok (síran, acetát, histidín) (Inhibícia absorpcie medi v čreve) | 45 mg/24 h (zinok) | Gastrointestinálne ťažkosti, dyspepsia, Zvýšenie pankreatických enzýmov |
Literatúra a odkazy
1) Schilsky M.L. Wilsonova choroba: genetický základ toxicity medi a prirodzená história. Semin Liver Dis 1996; 16: 83-95.
2) Gitlin JD. Wilsonova choroba Gastroenterológia 2003; 125: 1868-1877.
3) Wilson S. Progresívna lentikulárna degenerácia: rodinné nervové ochorenie spojené s cirhózou pečene. Brain 1912; 34: 295.
4) Riordian S., Williams R. Gén pre Wilsonovu chorobu a fenotypová diverzita. J Hepatol 2001; 34: 165-171.
5) Stremmel W. Diagnostické charakteristiky akútneho zlyhania pečene pri fulminantnej Wilsonovej chorobe Z Gastroenterol 1992; 61: 317-328.
6) Walshe JM. Penicilamín, nová perorálna liečba Wilsonovej choroby. Am J Med 1956; 21: 487-495.
7) Walshe JM. Liečba Wilsonovej choroby trientínom. Lancet 1982; 1: 643-647.
8) Oestreicher P., bratranci a sestry RJ. Absorpcia medi a zinku u potkanov: Mechanizmus vzájomného antagonizmu J Nutr 1985; 115: 159-166.
9) Sternlieb I. Wilsonova choroba: indikácie na transplantáciu pečene. Hepatology 1984; 4: 15-17.