A3 - Sfb1052 Mechanizmy obezity
Používate zastaraný prehliadač. Inovujte si prehliadač ešte dnes.
Súbory cookie používame, aby sme vám zaistili čo najlepší zážitok z našich webových stránok. Ak budete pokračovať bez zmeny nastavení, budeme predpokladať, že ste radi, že z tejto webovej stránky dostávate všetky súbory cookie.
A3 - Úloha Y-receptorov v regulácii príjmu potravy
V súčasnosti je modulácia aktivity hormónu nasýtenia a hladu sľubným prístupom pri vývoji nových liekov proti obezite. Členovia rodiny hormónov Neuropeptid Y (Neuropeptid Y, Polypeptid pankreasu a Peptid YY) sú kľúčovými hráčmi v centrálnej a periférnej regulácii príjmu potravy sprostredkovanej receptormi Y1, Y2, Y4 a Y5 spojenými s proteínom Gi. Pretože sú agonisty potrebné pre všetky hormóny sýtosti, je potrebné vziať do úvahy internalizáciu receptora, pretože môže prispieť k desenzibilizácii receptora na bunkovom povrchu a aktivácii alternatívnych signálnych dráh. Preto, aby sme pochopili mechanizmy a terapeutický potenciál agonistických ligandov, je potrebné podrobne študovať internalizáciu receptorov.
Cieľom projektu je in vitro charakterizácia bunkových účinkov ovplyvnená špecifickou internalizáciou podtypu Y-receptora, ktorú sme predtým mohli demonštrovať, ako aj analýza jeho príspevku k fyziologickým funkciám in vivo. Predpokladáme, že tkanivová a podtypovo špecifická signalizácia a internalizácia Y-receptora prispievajú k centrálnej a periférnej regulácii príjmu potravy, a tým ovplyvňujú terapeutický potenciál agonistických peptidov. Porovnáme agonistické peptidové ligandy, ktoré vyvolávajú zmenenú internalizáciu a recykláciu receptora v porovnaní s endogénnym ligandom NPY, s ohľadom na bunkovú špecifickú internalizáciu a signalizáciu. Po charakterizácii internalizačných vzorcov v hypotalamických bunkových líniách porovnáme profily expresie indukované ligandom. Ďalej budeme hodnotiť fyziologické účinky indukované in vivo po intracerebroventrikulárnej injekcii týchto peptidov, aby sme pochopili význam internalizácie receptorov in vivo.
Obrázok 1: Charakterizácia ligandov NPY, [F7, P34] NPY a [Gly34] NPY. Vľavo: Všetky peptidy vykazujú porovnateľnú indukciu signalizácie G-proteínu. Vpravo: Bunky HEK293 stabilne exprimujúce fúzne proteíny Y1-YFP (žlté). Inkubácia s príslušnými TAM značenými peptidmi (červené) po dobu 60 minút indukuje odlišnú internalizáciu receptora. Jadrá sú zafarbené modrou farbou.
Ziffert I, Kaiser A, Hoppenz P, Mörl K., Beck-Sickinger AG. Pulzujúcou aplikáciou sa významne zlepšuje shlukovanie konjugátov peptid-liek s receptormi spojenými s proteínom G. ChemMedChem. 2020 22. júla.
Ziffert I, Kaiser A, Babilon S, Mörl K., Beck-Sickinger AG. Neobvykle pretrvávajúca Gai signalizácia neuropeptidového receptora Y2 vyčerpáva bunkové zásoby Gi/o a vedie k žiaruvzdornému stavu. Cell Commun Signal. 2020 30. marca; 18 (1): 49.
Krieg L, Schaffert A, Kern M, Landgraf K, Wabitsch M, Beck-Sickinger AG, Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. Multiplexovaná kvantifikačná skúška na báze MRM pre ľudské adipokíny a Apolipoproteíny. Molekuly. 2020 11. februára; 25 (4). pii: E775.
Wittrisch S., Klöting N., Mörl K, Chakaroun R, Blüher M, Beck-Sickinger AG. NPY1R cielené peptidom sprostredkované dodanie duálneho agonistu PPARa/y do adipocytov zvyšuje adipogenézu a zabraňuje progresii cukrovky. Mole metab. 2020 Jan; 31: 163-180.
Kaiser A, Wanka L, Ziffert I., Beck-Sickinger AG. Predpäté agonisty na ľudskom receptore Y1 vedú k predĺženiu rezidencie membrány a predĺženiu interakcie receptora G s proteínom. Cell Mol Life Sci. 2020 9. januára doi: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Hoppenz P, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Identifikácia a stabilizácia vysoko selektívneho agonistu peptidového receptora uvoľňujúceho gastrín. J Pept Sci. 2019 19. novembra: e3224. Epub pred tlačou
Kögler LM, burin J, Kaiser A, Beck-Sickinger AG. Bezbunková expresia a foto-zosieťovanie ľudského neuropeptidu Y2 receptora. Front Pharmacol. 2019 1. marca; 10: 176.
Wanka L, Babilon S, Kaiser A, Mörl K., Beck-Sickinger AG.Rozdielny spôsob väzby arestín-3 na ľudský receptor Y1 a Y2. Bunkový signál. 2018 23. júna pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Yang Z, Han S, Keller M, Kaiser A, Bender BJ, Bosse M, Burkert K, Kögler LM, Wifling D, Bernhardt G, Plank N, Littmann T, Schmidt P, Yi C, Li B, Ye S, Zhang R., Xu B, Larhammar D, Stevens RC, Huster D, Meiler J, Zhao Q, Beck-Sickinger AG, Buschauer A, Wu B. Štrukturálny základ režimov väzby ligandu na neuropeptidovom YY receptore. Príroda. Apríl 2018; 556 (7702): 520-524.
Burkert K, Zellmann T, Meier R, Kaiser A, Stichel J, Meiler J, Mittapalli GK, Roberts E., Beck-Sickinger AG. Hlboká hydrofóbna väzbová dutina je hlavnou interakciou pre rôznych antagonistov Y (2) R. ChemMedChem. 2016; Epub pred tlačou.
Wanka L, Babilon S, Burkert K, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. C-koncový motív humánneho neuropeptidového receptora Y4 určuje internalizáciu a nábor arestínu. Signál bunky. 2017; 29: 233-9.
Thieme V, Jolly N, Madsen AN, Bellmann-Sickert K, Schwartz TW, Holst B, Cox HM,Beck-Sickinger AG. PEGylácia ľudského pankreatického polypeptidu s vysokou molekulovou hmotnosťou v polohe 22 zlepšuje stabilitu a znižuje príjem potravy u myší. Br J Pharmacol. 2016; Epub pred tlačou.
Park M, Sivertsen BB, Els-Heindl S, Huber T, Holst B, Beck-Sickinger AG, Schwartz TW, Sakmar TP. Bioortogonálne značenie receptora ghrelinu na uľahčenie štúdií konformačnej dynamiky závislej od ligandu. Chem Biol. 2015; 22: 1431-6.
Kaiser A, Müller P, Zellmann T, Scheidt HA, Thomas L, Bosse M, Meier R, Meiler J, Huster D, Beck-Sickinger AG, Schmit P. Odvíjanie C-koncových zvyškov neuropeptidu Y je rozhodujúce pre väzbu a aktiváciu Y2 receptora. Angew Chem Int Ed Engl. 2015; 54: 7446-9.
Kilian ™, Klöting N., Bergmann R, Els-Heindl S, Babilon S, Clement-Ziza M, Zhang Y, Beck-Sickinger AG, Chollet C. Racionálny dizajn duálnych peptidov zameraných na receptory ghrelinu a Y2 na reguláciu príjmu potravy a telesnej hmotnosti. J Med Chem. 2015; 58: 4180-9.
Kostelnik KB, Els-Heindl S., Klöting N., Baumann S, z Bergen M, Beck-Sickinger AG. Vysoká metabolická stabilita in vivo a biologická dostupnosť ligandu palmitoylovaného receptora ghrelínu hodnotená hmotnostnou spektrometriou. Bioorg Med Chem. 2015; 23: 3925-32.
Rojas JM, Bruinstroop E, Printz RL, Alijagic-Boers A, Foppen E, Turney MK, George L, Beck-Sickinger AG, Kalsbeek A, Niswender KD. neuropeptid entálneho nervového systému Y reguluje mediátory remodelácie pečeňových fosfolipidov a sekrécie triglyceridov lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou prostredníctvom inervácie sympatiku. Mole metab. 2015; 4: 210-21.
Pedragosa-Badia X, Sliwoski GR, Dong Nguyen E, Lindner D, Stichel J, Kaufmann KW, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Pankreatický polypeptid je rozpoznávaný dvoma hydrofóbnymi doménami na ľudskom väzobnom pointe pre receptor Y4. J Biol Chem. 2014; 289: 5846-59.
Diaz Gimenez LE, Babilon S, Wanka L, Beck-Sickinger AG, Gurevič VV. Mutácie v arestíne-3 odlišne ovplyvňujú väzbu na podtypy receptorov neuropeptidu Y. Signál bunky. 2014; 26: 1523-31.
Mäde V, Bellmann-Sickert K, Kaiser A, Meiler J, Beck-Sickinger AG. Poloha a dĺžka mastných kyselín silne ovplyvňuje vzorec selektivity receptorov pre analógy ľudských pankreatických polypeptidov. ChemMedChem. 2014; 9: 2463-74.
Mäde V, Babilon S, Jolly N, Wanka L, Bellmann-Sickert K, Diaz Gimenez LE, Mörl K, Cox HM, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Peptidové modifikácie odlišne menia internalizáciu receptora spojeného s G proteínom a zaujatosť signalizácie. Angew Chem Int Ed. 2014; 53: 10067-71.
Mäde V, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Automatizovaná syntéza peptidov na pevnej fáze na získanie terapeutických peptidov. Beilstein J Org Chem. 2014; 110: 1197-212.
Klöting N., Kovacs P, Kern M, Heiker JT, Fasshauer M, Schön MR, Stumvoll M, Beck-Sickinger AG, Blüher M. Centrálne podávanie vaspínu akútne znižuje príjem potravy a má trvalé účinky znižujúce hladinu glukózy v krvi. Diabetológia. 2011; 54: 1819-23.
Böhme I, rytec J, Walther C, Mörl K., Beck-Sickinger AG. Agonistom indukovaná internalizácia receptorov podtypov receptora neuropeptidu Y závisí od tretej intracelulárnej slučky a C-konca. Signál bunky. 2008; 20: 1740-9.
Walther C, Nagel S, Gimenez LE, Mörl K, Gurevich VV, Beck-Sickinger AG. Ligandom indukovaná internalizácia a recyklácia humánneho neuropeptidového receptora Y2 je regulovaná jeho karboxyl-koncovým koncom. J Biol Chem. 2010; 285: 41578-90.
Khan IU, Zwanziger D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Beck-Sickinger AG. Diagnóza rakoviny prsníka pomocou analógov neuropeptidu Y: od syntézy po klinické použitie. Angew Chem Int Ed Engl. 2010; 49: 1155-8.
Keller M, Pop N, Hutzler C., Beck-Sickinger AG, Bernhardt G, Buschauer A. Guanidín-acylguanidínbioizosterický prístup pri navrhovaní rádioligandov: syntéza tríciom značeného N (G) -propionylarginínamidu ([3H] -UR-MK114) ako vysoko účinného a selektívneho antagonistu neuropeptidu YY1. J Med Chem. 2008; 51: 8168-72.
Lindner D, van Dieck J, Merten N, Mörl K, Günther R, Hofmann HJ, Beck-Sickinger AG. Receptory GPC a nie ligandy rozhodujú o väzbovom režime v systéme neuropeptid Y multireceptor/multiligand. Biochemistry. 2008; 47: 5905-14.
Merten N, Lindner D, Rabe N, Römpler H, Mörl K, Schöneberg T, Beck-Sickinger AG. Dokovanie špecifického pre subtyp receptora Asp6.59 s C-koncovými arginínovými zvyškami v Y receptorových ligandoch. J Biol Chem. 2007; 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Beck-Sickinger AG. Homodimerizácia neuropeptidových receptorov y skúmaná prenosom fluorescenčnej rezonančnej energie v živých bunkách. J Biol Chem. 2003; 278: 10562-71.