Adenovírusové infekcie
Domov
Poradenské laboratórium pre adenovírusy, Virologický ústav, Hannover Medical School, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover, Nemecko
Abstrakt
Počas detstva zvyčajne prechádza niekoľkými adenovírusovými infekciami rôzneho typu. Spektrum súvisiacich klinických snímok sa pohybuje od endemických, miernych, samolimitujúcich infekcií horných dýchacích ciest po epidemickú gastroenteritídu, očné infekcie a cystitídu až po atypický zápal pľúc a závažné infekcie vnútorných orgánov. Väčšina adenovírusových infekcií nie je život ohrozujúcich, s výnimkou zriedkavých infekcií novorodencov a častých infekcií príjemcov krvotvorných kmeňových buniek („diseminované ochorenie“).
Abstrakt
V detstve musí byť zaznamenaných niekoľko adenovírusových infekcií, z ktorých každá má iný z mnohých typov. Spektrum pridružených chorôb sa pohybuje od endemických, miernych a samolimitujúcich infekcií horných dýchacích ciest po epidemickú gastroenteritídu, očné infekcie, cystitídu a menej často atypický zápal pľúc a ťažké infekcie vnútorných orgánov; drvivá väčšina adenovírusových infekcií počas detstva však nie je život ohrozujúca, s výnimkou zriedkavých infekcií novorodencov a častých infekcií príjemcov krvotvorných kmeňových buniek (diseminované ochorenie).
Adenovírusové infekcie patria medzi najčastejšie vírusové infekcie u ľudí. Vďaka svojej vysokej rozmanitosti môžu adenovírusy napadnúť takmer akýkoľvek orgánový systém; infekcie dýchacích ciest a gastrointestinálneho traktu, ako aj očí a urogenitálneho traktu. U mnohých detí nasleduje po akútnej adenovírusovej infekcii latencia bez symptómov s prerušovanými fázami vylučovania vírusu. Život ohrozujúce infekcie vnútorných orgánov a sepsou podobné diseminované adenovírusové infekcie sa vyskytujú takmer výlučne u ťažko imunokompromitovaných pacientov a zriedka u novorodencov.
Takmer každý človek v detstve niekoľkokrát prejde adenovírusovými infekciami ako neškodné akútne respiračné ochorenie alebo hnačka. Spravidla však nie sú etiologicky diagnostikované ako také, a ak je to tak, zvyčajne sa nerozlišuje, ktorý z viac ako 100 typov zo 7 druhov ľudského adenovírusu (HAdV) bol pôvodcom.
Objav a latencia
Latentné adenovírusové infekcie sú oveľa bežnejšie v detstve ako u dospelých
Krátko po ich objavení bolo možné adenovírusom priradiť klinické obrázky oveľa rýchlejšie: Infekcie horných dýchacích ciest so všetkými typickými príznakmi „prechladnutia“, ale aj s vyššou horúčkou a exsudatívnou tonzilitídou. Krátko nato boli adenovírusy zistené pri infekciách dolných dýchacích ciest, očí a o niečo neskôr pri infekciách gastrointestinálneho traktu.
Základné vlastnosti
Všetky adenovírusy izolované v súvislosti s rôznymi klinickými obrazmi vyzerajú rovnako pod elektrónovým mikroskopom a majú rovnaké biofyzikálne vlastnosti. Sú to vírusy s ikosahedrálnou kapsidou (obr. 1); toto je tvorené 240 hexónmi. V rohoch ikosahedru sú päťuholníky s pentónovou základňou a „anténnymi“ vláknami [3], ktoré im dávajú určitú podobnosť s prvými vesmírnymi sondami z 50. a 60. rokov. To prispelo k skutočnosti, že adenovírusy boli v mnohých vtedajších populárnych vedeckých publikáciách predstavované ako modelové vírusy. Vírusy sa viažu na svoje cieľové bunky primárne vláknami a sekundárne pentónovou bázou. Na povrchu hexónov je epitop, na ktorý sa viažu neutralizačné protilátky. Adenovírusy nemajú citlivý lipidový obal, a sú preto odolné voči čistiacim prostriedkom, vysúšaniu a niektorým dezinfekčným prostriedkom [4]. Pri replikácii ničia bunky hostiteľa, čo je dôležitý, ale pravdepodobne nie jediný patomechanizmus. Ich genóm pozostáva z dvojvláknovej DNA, ktorá sa replikuje s nízkou rýchlosťou mutácií, a preto sa čoskoro (nesprávne) považovali za obzvlášť geneticky stabilné.
Veľa druhov adenovírusov, veľa chorôb, veľa zmätkov?
Rýchlo sa ukázalo, že adenovírusy, ktoré boli izolované v súvislosti s rôznymi (pozn. A niekedy rovnakými) chorobami, sú rôzne vírusy, pretože ich nebolo možné neutralizovať antisérami, ktoré boli vyrobené proti prvým vírusovým izolátom. bol. Týmto spôsobom sa prvých 51 typov adenovírusov diferencovalo ako sérotypy a získali sa poznatky, že ich infekcie zanechávajú typovo špecifickú imunitu. Typy s vyšším počtom boli neskôr definované na základe genetických kritérií [5].
Väčšina detí má protilátky proti niekoľkým typom adenovírusu, väčšinou proti typom 1 až 7
Čísla typov boli historicky priradené podľa času ich prvého popisu. Typy adenovírusov s postupným počtom nemusia byť zvlášť úzko spojené alebo môžu spúšťať podobné ochorenia, ale typy s nízkym počtom sú bežnejšie (poznámka: obzvlášť časté u detí) ako typy s vysokým počtom. Pred mnohými rokmi to potvrdili sérologické testy: Väčšina detí má protilátky proti niekoľkým typom adenovírusu, väčšinou proti typom 1 až 7 [6]. Oveľa neskôr boli typy adenovírusov zoskupené do 7 druhov, HAdV A až G; typy adenovírusov s úzko príbuznými sekvenciami DNA boli klasifikované u rovnakých druhov. V mnohých prípadoch spôsobujú podobné ochorenia.
Rekombinačné stroje
Adenovírusy boli dlho považované za „geneticky nudné vírusy“, pretože ich rýchlosť mutácií je oveľa nižšia ako u mutácií vírusov s RNA genómom (napr. „Vírus ľudskej imunodeficiencie“, HIV). Ďalej ich genóm nie je segmentovaný (ako je to napríklad v prípade chrípky alebo rotavírusu), takže je nepravdepodobné, že dôjde k rekombináciám medzi rôznymi typmi adenovírusu. Tento predpoklad bol dramaticky vyvrátený objavom typu 53 druhu HAdV D. Tento typ kombinuje značnú patogenitu typov 8 a 37, ktoré spôsobujú závažné očné infekcie (keratokonjunktivitída), s antigénnymi vlastnosťami zriedka detekovaného typu 22. Sekvenovanie genómu typu 53 ukázalo, že ide o mozaiku sekvencií týchto (a ďalších) sekvencií Typy je zložené (obr. 2), takže z nich vzniklo prostredníctvom viacerých rekombinačných udalostí [7]. Iba malá časť (obr. 2 modrá) pochádza zo vzácneho a menej patogénneho typu 22. Toto je časť hexónu, proti ktorej sa tvoria neutralizačné protilátky. Zvyšok genómu (obr. 2 oranžový a červený) pochádza z vysoko patogénnych typov 8 a 37 alebo z neznámych typov adenovírusu (obr. 2 biely).
Typ 55 (druh HAdV B) je tiež rekombinantný vírus, ktorý je v Ázii obávaným patogénom spôsobujúcim hlboké respiračné infekcie u detí a dospelých. Celý jeho genóm je takmer identický s typom 14, ktorý v USA spôsobil epidémie vírusovej pneumónie. U typu 55 bol však neutralizačný determinant nahradený rekombináciou so sekvenciou typu 11, patogénom spôsobujúcim infekcie močových ciest, ktorý je u detí pomerne zriedkavý.
Adenovírusy môžu uniknúť z existujúcej imunity a získať nové patogenetické vlastnosti
Ďalšie štúdie na iných typoch ukázali, že ich genómy sú dokonca zložené zo sekvencií z ľudských a opičích adenovírusov [8]. Toto jasne ukázalo: Adenovírusy majú schopnosť veľmi rýchlo sa meniť rekombináciou, a tak na jednej strane uniknúť existujúcej imunite voči jednotlivým typom, ale na druhej strane tiež získať nové patogenetické vlastnosti. Našťastie nedošlo k žiadnym pandémiám s typmi, ktoré sa objavili. K starej „definícii sérotypu“ však bola pridaná nová „definícia genotypu“ a v priebehu niekoľkých rokov bolo objavených viac ako 50 ďalších nových typov.
Exkurz: Vektory génovej terapie a adeno-asociované vírusy
Adenovírusové choroby v detstve a dospievaní
Tabuľka 1 poskytuje prehľad bežných adenovírusových infekcií v detstve .
| Infekcie horných dýchacích ciest, tiež so sprievodnou enteritídou | C. | 1, 2, 5, 6 |
| Závažnejšie, najmä infekcie hlbokých dýchacích ciest, atypický zápal pľúc | B alebo E | 3, 7, 14, 21, 55 alebo 4 |
| Faryngokonjunktivitída, folikulárna konjunktivitída | B alebo E | 3, 7, 14, 21, 55 alebo 4 |
| Keratokonjunktivitída | D. | 8, 37, 53, 64 |
| Gastroenteritída u malých detí | F. | 40, 41 |
| Gastroenteritída (často menšie epidémie v materských a školských deťoch) | A. | 12, 18, 31 |
| Cystitída | B. | 11, 34, 35 |
| Diseminované infekcie pri imunosupresii | C alebo A | 1, 2, 5, 6 alebo 31 |
Choroby dýchacích ciest (so sprievodnou enteritídou)
Infekcie dýchacích ciest spôsobené druhmi HAdV C, HADV B a HADV E sú najbežnejšie v prvých niekoľkých rokoch života. Prenášajú sa kvapôčkovou a mazovou infekciou. Infekcie HAdV C (typy 1, 2 a 5) sú väčšinou obmedzené na horné dýchacie cesty; V popredí sú často faryngitída a tonzilitída, ktoré môžu byť tiež exsudatívne. Vyskytuje sa aj nádcha a všetky príznaky bežného nachladnutia alebo chrípke podobných infekcií. Diferenciálna diagnostika rinovírusových alebo koronavírusových infekcií je preto ťažko klinicky možná.
Typické pre tieto adenovírusové infekcie je ich pomerne endemický výskyt aj mimo obvyklého obdobia jeseň/zima a častá prítomnosť sprievodnej enteritídy. Exsudatívna adenovírusová tonzilitída môže zvýšiť podozrenie na streptokokovú infekciu a viesť k zbytočnej antibiotickej liečbe. Okrem toho môžu zvýšené hladiny C - reaktívneho proteínu (CRP), dokonca aj pri adenovírusových infekciách, komplikovať diferenciálnu diagnostiku [11]. Často sa nachádzajú hodnoty CRP v rozmedzí 10–100 mg/l [12]. Prokalcitonín bol primárne opísaný ako látka, ktorá je vhodnejšia na odlíšenie bakteriálnych infekcií od adenovírusových infekcií [13], ale v novšej štúdii sa zvýšené hladiny prokalcitonínu zistili aj pri adenovírusových infekciách [14].
Niekedy boli adenovírusy opísané pri chorobách podobných pertussis. Nie je však jasné, či ide iba o náhodnú detekciu vírusu, napr. B. je prostredníctvom adenovirulácie.
Infekcie typu 3, 7, zriedkavejšie 14, 21, 55 druhov HADV B a typu 4 druhov HADV E môžu mať zvyčajne podobný priebeh, hoci tieto „chrípkové infekcie“ sú často závažnejšie a sú spojené s vyššou horúčkou ako infekcie typov druhov HAdV-C, ako aj starších detí a dospievajúcich. Tieto typy adenovírusov používajú iné bunkové receptory, a preto vykazujú výrazný tropizmus pre spojivku a hlbšie dýchacie cesty. Infekcie dýchacích ciest môžu viesť k častejšej bronchitíde, v závažných prípadoch k atypickému zápalu pľúc a „syndrómu akútnej respiračnej tiesne“ (ARDS). Možný je výskyt epidémie a z. Niekedy obávané [15, 16].
V U.S.A. Armády, so začiatkom chladného obdobia, sa u mladých regrútov v základnom výcviku opakovali vážne ohniská, ktoré niekedy vyústili do úmrtí. Najmä nedostatok fyzickej zdržanlivosti, keď sú príznaky stále mierne, sa javí ako priaznivý jav pre ťažký priebeh. Celkovo, ak je prítomná atypická pneumónia, mali by sa pri diferenciálnej diagnostike vždy brať do úvahy adenovírusy, najmä ak dôkazy o bežnejšej etiológii (napr. Chrípka, respiračný syncyciálny vírus [RSV]) sú negatívne.
Ochorenia očí
Infekcie vyššie uvedenými druhmi HAdV B a HAdV E môžu primárne postihovať oči a prejavovať sa ako faryngokonjunktiválna horúčka alebo folikulárna konjunktivitída. Zápal je obmedzený na spojivku a neovplyvňuje rohovku. Niekedy tieto ohniská možno vysledovať až k nedostatočne chlórovaným bazénom. Pri diferenciálnej diagnostike je potrebné brať do úvahy chlamýdie.
Ak sa v očných výteroch zistia adenovírusy, laboratórium je povinné hlásiť v súlade s oddielom 7 IfSG
Epidemická keratokonjunktivitída, ktorá je spôsobená adenovírusmi typu 8, 37, 53, 54 a 64 druhu HAdV D a je oveľa závažnejšia, je u detí skôr zriedkavá; niekedy sa na školách vyskytujú epidémie. Celkovo sa keratokonjunktivitída vyskytuje častejšie u pacientov vo vyššom veku a obáva sa ju pre jej závažný priebeh zahŕňajúci rohovku a dlhodobé zhoršenie zraku. Ich ľahká prenosnosť prostredníctvom vysokých koncentrácií vírusu v očných sekrétoch a náterových infekciách sťažuje kontrolu infekcie. Preto je detekcia adenovírusu v očných výteroch podľa §7 zákona o ochrane infekcií (IfSG) povinná hlásiť laboratórium; ale nie choroba ako taká ošetrujúcim lekárom. Existuje však povinnosť hlásiť dve alebo viac nozokomiálnych infekcií podľa IfSG § 6 ods. 3.
Pokiaľ ide o kontrolu infekcie, je potrebné poznamenať, že k prenosu dochádza takmer výlučne náterovou infekciou: choré oko → prsty pacienta → predmety → prsty (inej osoby) → zdravé oko druhej osoby. Žinky, uteráky a vodovodné batérie sú obzvlášť nebezpečné predmety na prenos, pretože infekčnosť s vlhkosťou ťažko klesá. Táto prenosová cesta sa týka aj samotného pacienta, pretože zvyčajne je primárne postihnuté iba jedno oko a druhé oko je infikované autoinokuláciou (napr. Žinkou). Obzvlášť časté sú prevody v domácnosti, po ktorých nasledujú nozokomiálne prevody a prevody v komunálnych zariadeniach, ako sú napr B. Školy. Na dezinfekciu by sa mali používať dezinfekčné prostriedky označené ako „virucidné“ alebo „obmedzené virucidné plus“. Je dôležité vydezinfikovať čo najviac povrchov, ktorých sa pacient dotkol. Nájsť všetky tieto veci nie je ľahká úloha a môže si vyžadovať poriadnu dávku detektívneho dôvtipu.
Ochorenie čriev
Adenovírusy sú treťou najčastejšou príčinou vírusových hnačiek v detstve, po rotácii a norovírusoch. Ich najbežnejšie patogény, typy 40 a 41 druhov HAdV F, boli objavené neskoro, pretože je ťažké ich pestovať na bunkových kultúrach. Sú to endemické patogény hnačky u malých detí, ktorých príznaky môžu pretrvávať niekoľko dní, ale menej často ako rotavírusy vedú k životu nebezpečným stratám vody a elektrolytov. HAdV-A typy 12, 18 a 31 sú väčšinou popisované ako patogény hnačky v materskej škole cez základnú školu; tieto sa môžu vyskytnúť v menších epidémiách. Okrem hnačiek možno často pozorovať zvracanie a horúčku.
Mesenterická adenitída a intususcepcie sa spájajú s detekciou adenovírusu. Etiologický význam adenovírusov je však nejasný, pretože môže ísť aj o náhodnú detekciu adenovírusu pri latentných infekciách.
Cystitída
Cystitída, tiež známa ako hemoragická cystitída, je spôsobená ďalšou skupinou typov (11, 34, 35) druhov HAdV B. Môžu sa vyskytnúť u detí a dospelých a je pravdepodobné, že budú nedostatočne diagnostikované.
Ďalšie infekcie orgánov
Ďalšie závažné orgánové infekcie (hepatitída, encefalitída a myokarditída) sú s adenovírusovými infekciami u detí so zdravým imunitným systémom spojené iba príležitostne. Iba u novorodencov ich možno pozorovať častejšie v priebehu závažnej rozšírenej infekcie. Predpokladom je pravdepodobne nezrelý imunitný systém novorodenca v kombinácii s nedostatkom „ochrany hniezda“ proti príslušnému typu adenovírusu.