Agonisty receptora EbM GLP-1 - nový zázračný liek na online liečenie diabetes mellitus 2. typu

V posledných dvoch rokoch bolo publikovaných niekoľko randomizovaných kontrolovaných koncových štúdií s injekčnými agonistami GLP-1 receptora (GLP-1-RA alebo GLP-1 analógy). Ak sa nedá dosiahnuť uspokojivá metabolická kontrola prostredníctvom zmeny životného štýlu a metformínu, odporúča sa tieto prípravky bežne používať na liečbu diabetes mellitus 2. typu.?

receptora

Na rozdiel od prakticky všetkých ostatných antidiabetík okrem metformínu existujú jasné dôkazy o prínose pre GLP-1-RA, pokiaľ ide o kardiovaskulárne cieľové ukazovatele, vďaka ktorým sa terapeutický pokus javí ako opodstatnený, najmä u mladších ťažko obéznych pacientov a pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Pozitívne účinky sa však hradia vysokou mierou gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ako sú nevoľnosť a zvracanie, ktoré v porovnaní s placebom vedú k prerušeniu liečby asi u každého 20. pacienta. Konečné hodnotenie prínosov a rizík nie je v súčasnosti možné vzhľadom na nedostatok dlhodobých údajov.

pozadie

V roku 2006 EMA schválil exenatid (Byetta®), prvé injekčné inkretínové mimetikum. Droga sa na nemecký trh dostala v roku 2007. Je to polypeptid z 39 aminokyselín, ktorý pôvodne pochádza zo slín severoamerického kôrovca ​​a v súčasnosti sa vyrába ako liek pomocou biotechnológie. Ako polypeptid musí byť liečivo injikované, pretože pri perorálnom podaní je zničené peptidázami tráviaceho systému. Je štrukturálne podobný telu vlastnému glukagónu podobnému peptidu 1 (GLP-1), hormónu tenkého čreva, ktorý stimuluje glukózovo závislú syntézu a uvoľňovanie inzulínu z beta bunky a súčasne obmedzuje uvoľňovanie glukagónu. Okrem toho GLP-1 inhibuje vyprázdňovanie žalúdka a sekréciu žalúdočnej kyseliny a znižuje chuť do jedla. To podporuje chudnutie [1].

Teraz boli vyvinuté rôzne podobné látky. Liraglutid je schválený pod obchodným názvom Victoza ® na liečbu cukrovky a vo vyšších dávkach ako Saxenda ® na chudnutie. Albiglutid a dulaglutid sa na nemecký trh dostali v rokoch 2014 a 2015 pod názvami Eperzan ® a Trulicity ®. Na rozdiel od exenatidu a liraglutidu sa obidve lieky musia podávať injekčne iba raz týždenne. Teraz existuje prípravok na exenatid pod obchodným názvom Bydureon ®, ktorý sa musí aplikovať iba raz týždenne. Lixisenatid bol schválený v roku 2014, ale z nemeckého trhu bol stiahnutý už po jednom mesiaci kvôli negatívnemu hodnoteniu Spolkového spoločného výboru. Schválenie semaglutidu sa očakáva čoskoro.

V prehľade Cochrane z roku 2011 sa zistilo, že inkretínové mimetiká typu GLP-1-RA majú mierne zníženie hladiny cukru v krvi a HbA1c a priaznivý vplyv na telesnú hmotnosť u pacientov s nadváhou s diabetes mellitus 2. typu [2]. Preskúmanie zahŕňalo 17 randomizovaných kontrolovaných štúdií s trvaním až 26 týždňov. Priemerné zníženie HbA1c bolo 0,5–1% v porovnaní s placebom a zhruba v rovnakom poradí ako pri podaní sulfonylmočoviny. Telesná hmotnosť sa v porovnaní s placebom znížila o 0,5–2 kg.

Najdôležitejšie nežiaduce účinky sú nauzea, vracanie a hnačky, ktoré sa vyskytujú hlavne v prvých týždňoch liečby. Riziko hypoglykémie je nízke. V roku 2011 bola publikovaná analýza FDA databázy nežiaducich liekov, v ktorej bola pri príjme inkretínových mimetík pozorovaná akumulácia pankreatitídy, karcinómu pankreasu a karcinómu štítnej žľazy [3]. Databáza FDA však pozostáva zo subjektívnych individuálnych kazuistík bez dôkazov o súvislosti medzi liekom a udalosťou. Súvislosť medzi používaním GLP-1-RA a pankreatitídou alebo rakovinou sa nepotvrdila ani v doteraz dostupných randomizovaných kontrolovaných štúdiách, ani v retrospektívnych pozorovacích štúdiách (pozri nižšie). Napriek tomu sa vzhľadom na stále krátky celkový čas pozorovania odporúča opatrnosť, najmä u pacientov s pozitívnou anamnézou pankreatitídy a pozitívnou rodinnou anamnézou karcinómu C-buniek alebo mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu 2 [4].

Teraz vyvstáva otázka, či agonisty receptora GLP-1 okrem znižovania HbA1c a telesnej hmotnosti majú aj pozitívny vplyv na výsledok relevantný pre pacienta pri cukrovke typu 2 a či by sa mali považovať za nový štandard liečby.

Metódy

Uskutočnili sme nesystematické vyhľadávanie Pubmed s nasledujúcou otázkou PICO, pričom sa brali do úvahy iba randomizované kontrolované štúdie: Podáva sa u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (P) v porovnaní s placebom podávanie GLP-1-RA (I)? alebo Obvyklá starostlivosť (C) na zlepšenie výsledku (O), pričom toto bolo definované ako úmrtnosť zo všetkých príčin, kardiovaskulárna mortalita, kardiovaskulárne príhody (srdcový infarkt, mŕtvica) alebo kombinácia týchto koncových bodov.

Výsledky

Identifikovali sme štyri dokončené randomizované kontrolované štúdie sledovaných parametrov, jednu s lixisenatidom (ELIXA), liraglutidom (LEADER), semaglutidom (SUSTAIN-6) a exenatidom (EXSCEL) a jednu prebiehajúcu štúdiu s dulaglutidom (REWIND).

ELIXA

VODCA

V roku 2016 bola publikovaná štúdia LEADER s 9 340 pacientmi, ktorá po 3,5 rokoch pozorovania preukázala priaznivý účinok liraglutidu v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o primárny zložený cieľový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) (HR 0,87, 95% CI 0,78–0,97, absolútne zníženie rizika [ARR] 0,5%/rok liečby, počet potrebný na liečbu [NNT] = 40 počas piatich rokov liečby) [6]. Mortalita zo všetkých príčin (HR 0,85, 95% CI 0,74-0,97, ARR 0,4%/rok liečby, NNT = 50 po dobu piatich rokov liečby) a mikrovaskulárne príhody (najmä nefropatia, ARR 0,3%/Rok liečby, NNT = 66 počas piatich rokov liečby) sa znížili v skupine s liraglutidom. Viac ako 80% pacientov v štúdii LEADER malo na začiatku štúdie kardiovaskulárne choroby a/alebo renálnu insuficienciu v štádiu 3 alebo vyššom. Nadváha nebola vopred definovaným kritériom zaradenia, ale priemerný BMI študovanej populácie bol 32,5 kg/m². Prínos liečby bol významne väčší u pacientov s BMI> 30 kg/m², u mladších pacientov (vo veku 5 rokov a u pacientov so zachovanou funkciou obličiek [GFR ≥ 60 ml/min]).

NAVINEC

S napätím sa očakáva, či pozitívne, ale niekedy protichodné výsledky doterajších štúdií sledovaného parametra možno preukázať v ďalšej rozsiahlej štúdii, ktorá v súčasnosti prebieha. V skupine REWIND sa dulaglutid vs. placebo testuje na 9 901 pacientoch z 24 krajín. Pacienti majú buď kardiovaskulárne choroby (31%), alebo sú vystavení vysokému kardiovaskulárnemu riziku. Opäť je primárnym koncovým ukazovateľom zložený z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody. Štúdia je zaregistrovaná pod NCT01394952 a protokol štúdie a základné údaje už boli zverejnené [9].

Metaanalýza

Štúdie sledovaných parametrov, ktoré boli doteraz dokončené a zverejnené, boli zhrnuté v nedávno publikovanej metaanalýze [10]. Pokiaľ ide o spoločný zložený cieľový ukazovateľ všetkých štyroch štúdií, zníženie relatívneho rizika (RR) o 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82–0,99) a RR o 13% pre kardiovaskulárnu mortalitu (HR 0,87, 95% CI 0,79-0,96) a 12% pre mortalitu zo všetkých príčin (HR 0,88, 95% CI 0,81-0,95). Pokiaľ ide o závažné nežiaduce udalosti, ako je pankreatitída alebo karcinóm, nezistili sa žiadne rozdiely ani v metaanalýze.

záver pre prax

Zodpovedajúce dlhé postmarketingové pozorovania ešte nie sú k dispozícii v dostatočnom množstve na spoľahlivé zaznamenanie aj menej častých závažných nepriaznivých účinkov. Aj keď konečný rozsudok ešte nie je možný, je potrebné konštatovať, že GLP-1-RA sú podľa súčasných štúdií najsľubnejšími novšími antidiabetikami. Čo sa týka koncových ukazovateľov kardiovaskulárneho systému, ako aj úbytku hmotnosti a metabolickej kontroly, dosahujú sa podstatne priaznivejšie účinky ako pri perorálnych antidiabetikách. Ani pri všeobecne odporúčanej liečbe prvej línie metformínom neexistujú spoľahlivejšie dôkazy zo štúdie. Pozitívne účinky GLP-1-RA sú však hradené relatívne častým výskytom gastrointestinálnych vedľajších účinkov, najmä na začiatku liečby. Pokus o liečbu sa však javí ako opodstatnený, ak samotný metformín nemôže dosiahnuť adekvátnu metabolickú kontrolu, najmä u mladších pacientov s nadváhou a pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami.

literatúry

1. Printer DJ, Nauck MA. Inkretínový systém: agonisty receptora peptidu-1 podobný glukagónu a inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 pri cukrovke 2. typu. Lancet 2006; 368: 1696-705

2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Peptidové analógy podobné glukagónu pre diabetes mellitus 2. typu. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (posledný prístup 16. januára 2018)

3. Elashoff M, Matveyenko AV, Chamtivosť B, Elashoff R, Butler PC. Pankreatitída, rakovina pankreasu a štítnej žľazy s terapiami založenými na glukagóne podobnom peptide-1. Gastroenterológia 2011; 141: 150-6

4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. Klinický prehľad agonistov receptora GLP-1: účinnosť a bezpečnosť pri cukrovke a ďalej. Drogový kontext 2015; 4: 1-19

5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R a kol. Lixisenatid u pacientov s cukrovkou 2. typu a akútnym koronárnym syndrómom. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57

6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K a kol. Liraglutid a kardiovaskulárne výsledky pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med 2016; 375: 311-22

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A a kol. Semaglutid a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s cukrovkou 2. typu. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44

8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ a kol. Účinky exenatidu raz týždenne na kardiovaskulárne výsledky pri cukrovke 2. typu. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39

9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR a kol. Dizajn a základné charakteristiky účastníkov štúdie Researching kardiovaskulárnych príhod s týždennou štúdiou INcretin in Diabetes (REWIND) na kardiovaskulárne účinky dulaglutidu. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 42-9

10. Bethel MA, Patel RA, Merrill P a kol. Kardiovaskulárne výsledky s agonistami receptora peptidu-1 typu glukagónu u pacientov s cukrovkou 2. typu: metaanalýza. Lancet Diabetes Endocrinol 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6