Ako sa zvyšujú žlčové kamene
Žlčové kamene sa tvoria a rastú vďaka mechanizmom, ktoré boli predtým neznáme. Nemeckí vedci však zistili, že lepkavé siete DNA a bielkovín odstránených bielymi krvinkami nazývané neutrofily fungujú ako lepidlo, ktoré zhromažďuje a fixuje spolu kryštály vápnika a cholesterolu počas tvorby žlčových kameňov. Ich štúdia bola včera zverejnená v časopise Immunity.
Ako sa zvyšujú žlčové kamene
Genetické aj farmakologické prístupy, ktoré inhibovali tvorbu týchto takzvaných lapačov extracelulárnych neutrofilov (NET), znížili tvorbu a rast žlčových kameňov u myší.
„Neutrofily sa už dlho považujú za prvú líniu obrany proti infekcii a ukázalo sa, že vytvárajú NET, ktoré napádajú a ničia patogény,“ tvrdí hlavný autor štúdie Martin Herrmann, imunológ na Universitätsklinikum Erlangen.
„Tu poskytujeme ďalšie dôkazy o dvojakej povahe týchto sietí, ktoré ukazujú, že hrajú dôležitú úlohu pri zhromažďovaní a zvyšovaní počtu žlčových kameňov. Zacielenie na neutrofily a formovanie ich sietí sa môže stať atraktívnym nástrojom na prevenciu žlčových kameňov vo vysoko rizikových populáciách. ““.
Terapie, ktoré nás zachránia pred operáciou
Žlčové kamene sú kúsky tvrdého kamenného materiálu, ktoré môžu byť malé ako zrnko piesku alebo veľké ako golfová loptička. Tvorí sa v hruškovitom orgáne zvanom žlčník, ktorý počas jedla žlčovými cestami uvoľňuje žlč do tenkého čreva, čo pomáha odbúravať tuk. Aj keď väčšina ľudí s žlčovými kameňmi nemá žiadne príznaky, môžu spôsobiť bolesti brucha, nevoľnosť a zvracanie a sú hlavnou príčinou hospitalizácie na celom svete. Chirurgické odstránenie žlčových kameňov je jednou z najbežnejších operácií u dospelých v Spojených štátoch. Aj keď existujú lieky, liečba, ktorá ich rozdrví, môže trvať mesiace alebo dokonca roky.
Jednou z prekážok obmedzujúcich vývoj nových liečebných postupov je, že vedci stále úplne nerozumejú presne tomu, ako tieto žlčové kamene vznikajú. Už desaťročia je známe, že ukladanie cholesterolu a vápenatých solí do žlče je nevyhnutnou podmienkou pre tvorbu kameňov.
Ale doposiaľ nebolo jasné, ako sa dosahuje toto posilnenie žlčových kameňov, akumulácia kryštálov vápnika a cholesterolu počas zhromažďovania a rastu žlčových kameňov.
Kľúčom k tejto záhade bolo, keď Herrmann, spoluautor Luis Muñoz z Universitätsklinikum Erlangen, a ich tím skúmal žlčový piesok - malé žlčové kamene - extrahovaný z ľudských pacientov dostávajúcich stenty. Pozorovali veľké agregáty DNA, ako aj silnú aktivitu neutrofilnej elastázy - vylučovaný enzým, ktorý pomáha štiepiť proteíny.
Vedci tiež pozorovali pruhy DNA a vysokú aktivitu neutrofilnej elastázy na povrchoch väčších ľudských žlčových kameňov. Spoločne tieto molekuly svedčia o sieťach NET - sieťovitých štruktúrach extrudovaných neutrofilmi, ktoré pomáhajú chrániť pred infekciami, ale ktoré sa tiež podieľajú na autoimunitných a zápalových poruchách. Vedci s cieľom zistiť, čo spustilo vznik sietí NET, kultivovali kryštály cholesterolu s ľudskými neutrofilmi a pozorovali uvoľňovanie DNA z týchto buniek.
Aby bolo možné otestovať, či NET hrajú úlohu pri zvyšovaní počtu žlčových kameňov, nasadili vedci ľudské žlčové kamene na rotačné a miešacie zariadenia a otáčali ich v prítomnosti alebo neprítomnosti suspenzií neutrofilov. V prítomnosti neutrofilov žlčníkové kamene rýchlo zhromaždili na svojich povrchoch prúžky DNA a neutrofilnú elastázu. Ďalšie experimenty ukázali, že NET agregoval kryštály cholesterolu a vápnika za vzniku žlčových kameňov a pásy DNA sa okolo kryštálov obalili a zlepili ich dohromady, aby vytvorili väčšie kamene.
Liečba, ktorá blokuje tvorbu kameňov
Na ďalšie preskúmanie úlohy NET a neutrofilov pri vývoji žlčových kameňov vedci kŕmili laboratórne myši stravou s vysokým obsahom cholesterolu, ktorá vyvolala tvorbu žlče. Počet a veľkosť žlčových kameňov boli menšie u myší s genetickými poruchami, ktoré inhibovali tvorbu NET, a veľkosť žlčových kameňov bola tiež menšia u myší s menším počtom neutrofilov.
Okrem toho sa znížil počet a veľkosť žlčových kameňov u myší, ktorých strava bola doplnená buď zlúčeninou, ktorá inhibuje enzým peptidyl-arginíniminiminázu 4 (PAD4) - enzým podieľajúci sa na tvorbe sietí NET - alebo betablokátorom. nazývaný metoprolol, ktorý interferuje s migráciou neutrofilov a tiež sa široko používa na liečbu vysokého krvného tlaku a bolesti na hrudníku. Liečba inhibítorom PAD4 alebo metoprololom úplne zablokovala ďalšie zvýšenie už existujúcich žlčových kameňov.
Autori štúdie tvrdia, že identifikácia neutrofilov a NEN ako vinníkov pri tvorbe a raste žlčových kameňov otvára nové cesty pre terapeutické intervencie. „Možnosť zastavenia týchto procesov novými inhibítormi PAD4 alebo metoprololom - známym betablokátorom - môže zaviesť nové terapeutické stratégie, aby sa zabránilo chirurgickému zákroku,“ hovorí Muñoz. „Na stanovenie nových sú však potrebné štúdie na ľuďoch. „Dúfame, že presvedčíme farmaceutické spoločnosti, aby uskutočnili klinické skúšanie s inhibítormi tvorby alebo agregácie sietí NET.“.