Aktualizované pokyny S3 pre diagnostiku a liečbu Crohnovej choroby; Bavorský lekársky vestník
V Nemecku trvá medián 13 mesiacov [1] od nástupu symptómov po diagnostikovanie Crohnovej choroby, dôležitého chronického zápalového ochorenia čriev, ktoré môže viesť k hnačkám, bolestiam brucha, fistulám, stenózam čriev a rakovine spojenej s kolitídou.
V súčasnosti sa predpokladá, že v Nemecku žije 80 000 až 160 000 postihnutých [2, 3], vrátane mnohých postihnutých komplexných foriem. S maximom vekovo špecifickej incidencie v tretej dekáde života [4] je nástup choroby u väčšiny postihnutých vo fáze ich odbornej prípravy alebo práce. To vysvetľuje, prečo 64 percent nákladov na chorobu vo výške dvoch až troch miliárd eur ročne v Nemecku možno pripísať nepriamym nákladom (vrátane straty práce) [5].
„Aktualizované usmernenie S3: Diagnostika a terapia Crohnovej choroby“ z roku 2014 má slúžiť pre pokročilých aj pre pokročilých. Po systematickom vyhľadávaní literatúry od apríla 2007 do mája 2012 boli v tematických pracovných skupinách vypracované odporúčania. Základom boli usmernenia pre diagnostiku a liečbu Crohnovej choroby Nemeckej spoločnosti pre gastroenterologické, tráviace a metabolické choroby (DGVS) a usmernenia Európskej organizácie pre Crohnovu a kolitídu (ECCO). Celý rukopis bol preskúmaný v neanonymnom procese partnerského preskúmania a predložený zúčastneným odborným spoločnostiam na vyjadrenie a úpravu. Dôležitý obsah je uvedený stručne nižšie.
Stupne odporúčaní
Toto aktualizované usmernenie S3 rozlišuje medzi rôznymi silami odporúčaní pomocou formulácií „mal by“, „mal by“, „môže“, „nemal by“ a „nemal by“ a používajú sa tiež symboly šípok. Úroveň odporúčania je zvyčajne založená na kvalite podkladových dôkazov.
Silné odporúčania založené na veľmi slabých dôkazoch (úroveň dôkazu D) sa označujú ako „bod klinického konsenzu“.
Tabuľka 1: Silné stránky odporúčaní
Diagnostika Crohnovej choroby
Diagnóza Crohnovej choroby by mala byť stanovená na základe klinického obrazu, priebehu, endoskopie, histológie, zobrazovania a laboratórnej chémie (bod klinického konsenzu; KKP, silný konsenzus). Osobitný význam tu má podrobná anamnéza, pokiaľ ide o príznaky, intoleranciu potravy, príjem liekov, cestovateľskú aktivitu a známe rizikové faktory, ako je anamnéza fajčenia, rodinná anamnéza zápalového ochorenia čriev (IBD) a predchádzajúca infekčná gastroenteritída (↑↑).
Laboratórna chémia
Usmernenie odporúča počiatočnú základnú laboratórnu diagnostiku, ktorá by mala zahŕňať parametre zápalu, stav železa, funkciu obličiek, parametre transamináz a cholestázy (↑↑). Chronický zápal sa s najväčšou pravdepodobnosťou prejaví vo forme anémie a trombocytózy. Ak existuje podozrenie alebo sú známe poruchy absorpcie (napríklad po resekcii), mali by sa vyšetriť aj príznaky nedostatku (napríklad zinok, železo, 25-OH vitamín D, vitamín B12) [6, 7].
Parametre zápalu stolice
Parametre zápalu stolice (napríklad kalprotektín a laktoferín) môžu mať pri diagnostike IBD senzitivitu až 93 percent a špecifickosť až 96 percent [8]. Spolu s CRP v sére je možné tieto parametre použiť aj na hodnotenie progresie ochorenia alebo pri podozrení na relaps (↑), pri ktorom sa zvýšenie fekálneho kalprotektínu vyskytuje aj pri gastrointestinálnych infekciách, imunodeficiencii, potravinových alergiách a celiakii [8].
Diagnostika infekcie
Ak sa stanoví diagnóza Crohnovej choroby, odporúča sa vyšetrenie stolice na patogénne baktérie vrátane Clostridium difficile (↑↑), pozitívna história cestovania spojená s rizikom si vyžaduje ďalšie vyšetrenia stolice (↑, napríklad testovanie lamblitu po ceste do Indie, ak sú príznaky prítomné). Vyšetrenie stolice na prítomnosť Clostridium difficile by sa malo vykonať aj v prípade závažného akútneho vzplanutia choroby alebo priebehu rezistentného na liečbu. To isté platí pre vyšetrenie na cytomegalovírus (CMV; ↑↑), pričom iba niekoľko intranukleárnych inklúznych teliesok v histopatologickom vyšetrení je dôkazom klinicky významnej infekcie CMV [9].
Zobrazovanie, endoskopia a patológia
V rámci diagnostiky sa odporúča transabdominálna sonografia s vysokým rozlíšením (↑↑). Zapálené segmenty tenkého a hrubého čreva je možné identifikovať pomocou prídavnej kontrastnej látky (CEUS) so senzitivitou a špecificitou> 90 percent [10] a stenózy je tiež možné vizualizovať [11, 12, 13]. Na diagnostiku abscesov a fistúl je potrebné použiť buď ultrazvuk s vysokým rozlíšením (päť až sedem MHz), alebo MRI sken (↑↑) [12, 13].
Na identifikáciu úplného priebehu zamorenia by sa mala vykonať ileokolonoskopia s odstupňovanou biopsiou z tenkého a hrubého čreva (↑↑), ako aj ezofagogastroduodenoskopia (KKP, silný konsenzus) a MRI tenkého čreva (↑) (obrázky 1 a 2). Údaje o frekvencii napadnutia hornej časti gastrointestinálneho traktu pri Crohnovej chorobe sa veľmi líšia v závislosti od zdroja a pohybujú sa medzi 0,3 a 16 percentami [14].
Obrázok vľavo: 32-ročný pacient s počiatočnou diagnózou Crohnovej choroby v roku 1990, stav po resekcii ileokálnej oblasti, stúpajúce hrubé črevo a priečne hrubé črevo so slepou retroperitoneálnou fistulou v roku 2011, výrazná zápalová aktivita v neoterminálnom ileu liečená azatioprínom.
Vpravo: 30-ročný pacient s Crohnovou chorobou (ED 2000) a izolovaným postihnutím tenkého čreva - dlhodobá zápalová stenóza (šípka) v centrálnom bruchu.
Ak je pri počiatočnej diagnóze ezofagogastroduodenoskopia, ileokolonoskopia a MRI normálne, je potrebné vykonať videoskopickú endoskopiu, ak je po vylúčení stenózy stále podozrenie na Crohnovu chorobu (↑).
Izolované postihnutie tenkého čreva sa vyskytuje až u 30 percent pacientov s Crohnovou chorobou [15, 16]. Ak existuje podozrenie, môže sa na získanie histológie použiť enteroskopia a v prípade potreby tiež na rozšírenie stenózy tenkého čreva (↑).
Monitorovanie diagnostiky
Z dôvodu zvýšeného rizika (kolorektálny karcinóm: 0,5/1 000 pyd - anglické „trvanie osoborokov“ znamená, že v sledovanom roku sa u 0,5 z 1 000 pacientov s Crohnovou chorobou vyvinie CRC, tenké črevo Ca: 0,3/1 000 pyd a s fistulou spojené s MC karcinómy: 0,2/1 000 pyd) pre kolorektálny karcinóm, ale aj pre karcinómy tenkého čreva [17 až 21], v aktualizovanom pokyne S3 sa uplatňujú existujúce odporúčania na profylaxiu karcinómu pri ulceróznej kolitíde pre model zamorenia a Crohnova kolitída bola označená za užitočnú, aj keď priamy prenos nie je možný [22]. Týka sa to najmä časových intervalov vykonávania sledovacích kolonoskopií a dôsledkov detekcie sporných a potvrdených dysplázií.
Liečba Crohnovej choroby
Pre Crohnovu chorobu neexistuje kauzálna liečba. Definitívne terapeutické rozhodnutie, ktoré zahŕňa nielen farmakoterapiu, ale aj chirurgickú liečbu, musí byť vždy urobené individuálne a v závislosti od situácie spolu s pacientom. Ak existuje vysoké riziko komplikovaného priebehu, je potrebné predčasne prejsť na imunosupresívnu liečbu (↑).
Aktualizované usmernenie S3 tiež zavádza dôrazné odporúčanie vyhnúť sa dlhodobej systémovej liečbe steroidmi (↓). Dôvodom sú netolerovateľné vedľajšie účinky a zvýšené riziko infekcie, najmä v kombinácii s inými imunosupresívami [23 až 26].
Farmakoterapia je zvyčajne založená na liečbe imunosupresívami, pričom kortikosteroidy, metotrexát, azatioprín/6-merkaptopurín a protilátky anti-TNF (faktor nekrózy nádorov) sú opísané v aktualizovanom pokyne S3. Antagonista alfa4-beta7 integrínového receptora vedolizumab, ktorý bol novo schválený v júli 2014 na liečbu stredne závažnej až závažne aktívnej Crohnovej choroby, zostáva nespomenutý; hodnota tejto terapie, najmä v porovnaní s anti-TNF terapiou, musí byť preto analyzovaná v budúcich štúdiách.
Pri imunosupresívnej liečbe existuje zvýšené riziko infekčných chorôb, najmä oportúnnych infekcií [25, 27 až 31]. Je tiež potrebné poznamenať, že kombinovaná liečba dvoma alebo tromi imunosupresívami môže významne zvýšiť riziko infekcie (OR 14,5; 95% CI 4,9–43) [25].
Je tiež potrebné poukázať na zvýšené riziko malignity pri imunosupresívnej liečbe. Napríklad pacienti podstupujúci terapiu tiopurínom majú päťkrát vyššie riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení, ale na pôvodnú úroveň sa znižujú po ukončení liečby [32]. Patrí sem aj veľmi zriedkavý, ale väčšinou smrteľný hepatosplenický T-bunkový lymfóm pri kombinovanej liečbe s anti-TNF protilátkami a tiopurínmi (↑). Postihnutí sú väčšinou mladí pacienti [32 až 34].
Odporúča sa dostatočná ochrana pred slnečným žiarením a pravidelný skríning rakoviny kože kvôli zvýšenému riziku nemelanómovej rakoviny kože (NMSC) počas liečby tiopurínmi a pre melanómy počas liečby anti-TNF protilátkami (↑).
Liečba akútnej epizódy
Pri liečbe akútnej epizódy zohráva pri výbere vhodnej farmakoterapie ústrednú úlohu najmä zápalová aktivita a charakter napadnutia.
Tabuľka 2: Liečba akútnej epizódy.
Imunosupresívna terapia
Ak je nevyhnutné zahájenie imunosupresívnej liečby alebo ďalšie stupňovanie liečby, je potrebné vopred skontrolovať indikáciu chirurgického zákroku (↑). Napríklad pacient s lokalizovanou ileocekálnou infekciou a vznikajúcimi fistulami môže mať úžitok z chirurgického zákroku, pretože imunosupresívna terapia ponúka s touto konšteláciou rizika iba obmedzený terapeutický úspech.
Ak je priebeh odolný voči steroidom, mali by sa použiť anti-TNF protilátky s tiopurínmi alebo bez nich (↑); ak tieto terapie zlyhajú a neexistuje odpoveď na metotrexát, je potrebné všeobecne prehodnotiť aktivitu ochorenia, ako aj ďalšie dôvody zhoršenia klinických nálezov (najmä CMV, klostrídiové alebo iné dôvody). bakteriálne infekcie, adherencia k liečbe, diagnostická spoľahlivosť) sa musia skontrolovať (↑).
Pred úplnou zmenou liečby by sa však mala vyhľadať optimalizácia súčasnej liečby. U infliximabu so zvyšovaním dávky na 10 mg/kg telesnej hmotnosti a u adalimumabu so skracovacím intervalom na 40 mg subkutánne každých sedem dní sa v prípade zlyhania sekundárnej liečby pozorovala obnovená odpoveď [35, 36].
Ak je potrebné prejsť na inú anti-TNF protilátku, je odpoveď menšia [37 až 40], ale pacienti, ktorí nereagujú na prvú anti-TNF protilátku, môžu prejsť na druhú alebo tretiu anti-TNF protilátku. -TNF protilátky je stále možné dosiahnuť odpoveď [41].
Terapia udržujúca remisiu
Aktualizované usmernenie S3 konkrétne menuje nasledujúce situácie ako možné indikácie liečby udržujúcej remisiu:
"Steroidne žiaruvzdorný kurz."
»Kurz závislý od steroidov
»Komplikovaná história v minulosti (operácie, prenikavé správanie)
„Rozsiahle postihnutie tenkého čreva
»Symptomatické postihnutie horného GI traktu
"Symptomatické fistuly."
»Závažné vzplanutie alebo časté vzplanutie (≥ 2/rok)
»Vysoká zápalová aktivita/hlboké vredy
»Vysoké riziko pri diagnostikovaní komplikovaného priebehu. V ďalšej časti aktualizované usmernenie S3 uvádza potrebu steroidov pri počiatočnej diagnóze ako rizikové faktory pre to, nízky vek nástupu (50 až 75 percent účastníkov).
Početné odporúčania týkajúce sa liekovej a/alebo chirurgickej terapie obsahujú iba nízky stupeň špecifikácie. Táto flexibilita ponúkaná pri rozhodovaní o liečbe odráža individuálne veľmi odlišné a často komplikované priebehy Crohnovej choroby. Cieľom je vytvoriť alebo udržiavať koridor pre činnosť, ktorý ukazuje hranice určitých foriem terapie bez toho, aby boli jednotlivé možnosti terapie príliš vopred obmedzené. Úvaha o želaniach pacienta, ktorá je v pokyne niekoľkokrát zdôraznená, má posilniť zodpovednosť a terapeutickú adherenciu pacienta, a tým aj terapeutický úspech.
V aktualizovanom usmernení S3 sa zatiaľ neuvádza použitie antagonistu vedolizumabu integrínového receptora alfa4-beta7, ktorý bol schválený až v júli 2014, na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej Crohnovej choroby a na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej ulceróznej kolitídy. Schvaľovacie štúdie zo série GEMINI už ukazujú vyššiu účinnosť pri ulceróznej kolitíde ako pri Crohnovej chorobe a klinický účinok je znížený u pacientov predliečených anti-TNF protilátkami [80].
Rovnako neexistuje žiadny ďalší výhľad na formy liekovej terapie v pokročilých fázach štúdia alebo už pred schválením. Látky dostupné na liečbu Crohnovej choroby sú teda podobné ako látky uvedené v predchádzajúcom usmernení DGVS z roku 2008.
Ďalšia aktualizácia usmernenia ECCO o diagnostike a liečbe Crohnovej choroby by tiež mohla priniesť takýto výhľad, porovnateľný s prehľadom klinických štúdií s novými látkami v súčasnom usmernení ECCO o diagnostike a liečbe ulceróznej kolitídy z roku 2012.
V súčasnosti blokáda prozápalových cytokínov alebo cytokínových signálnych kaskád v štúdiách ukazuje sľubné výsledky v nových terapeutických prístupoch. Dôležitosť cytokínov pre zápalový proces pri chronických zápalových ochoreniach čriev už bola podrobne preukázaná [87].
Napríklad klinické štúdie blokovania IL-12/IL-23 sú v pokročilých fázach [87].
Predterapeutická diagnostika tiež sľubuje veľký pokrok v podpore lekárov pri rozhodovaní o najvhodnejšom lieku. Expresia membránovo viazaného TNF (mTNF) sa už mohla zviditeľniť použitím fluorescenčne označených protilátok, ktoré sa počas kolonoskopie nastriekali na črevnú sliznicu. To znamená, že teraz možno predpovedať terapeutický úspech anti-TNF protilátok pôsobiacich prostredníctvom mTNF [88].
Dá sa preto predpokladať, že diagnostika a liečba Crohnovej choroby bude v budúcnosti čoraz viac individualizovaná. Na to sú potrebné ďalšie vývojové kroky, ale je možné ich očakávať v prostredí pokračujúceho dynamického výskumu [81].
Bibliografiu je možné vyžiadať od autorov alebo ju možno nájsť na internete na adrese www.bayerisches-aerzteblatt.de (aktuálne vydanie).
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne finančné ani osobné vzťahy s tretími stranami, ktorých záujmy by mohli byť rukopisom pozitívne alebo negatívne ovplyvnené.
Poradca profesor Dr. Markus F. Neurath pre Giuliani/PPM Pharma, Pentax, MSD, Abb Vie, Takeda.
Dipl.-Vw. DR. med. univ.Simon Hirschmann
Profesor Dr. Markus F. Neurath