ALKOHOLICKÁ CHOROBA PEČENE

Alkohol je hlavnou príčinou chronického ochorenia pečene v Európe. Profil ochorení pečene spôsobených chronickým požívaním alkoholu má veľkú individuálnu variabilitu, pokiaľ ide o závažnosť a progresiu ochorenia. Spektrum alkoholického ochorenia pečene zahŕňa: steatózu pečene (hromadenie kvapiek tuku v hepatocytoch), alkoholickú hepatitídu (zápal s neutrofilmi a nekrotické lézie hepatocytov), fibrózu/cirhózu pečene, hepatocelulárny karcinóm (vyskytuje sa u 2% pacientov).

Prirodzená história alkoholického ochorenia pečene. Úloha genetických a environmentálnych faktorov

Patogénne mechanizmy alkoholickej steatohepatitídy (ASH) a fibrózy pečene

Molekulárne mechanizmy alkoholovej steatózy
K steatóze dochádza prostredníctvom metabolických zmien spôsobených alkoholom, a to:
 Zvýšená lipolýza tukov v periférnom tukovom tkanive s ich transformáciou na neesterifikované mastné kyseliny, ktoré sa budú ukladať v pečeni;
 Zvýšená hepatocytárna lipogenéza (so syntézou mastných kyselín) a znížená mitochondriálna beta-oxidácia mastných kyselín;
 Znížená eliminácia tukov v pečeni.

 Znížená oxidácia mastných kyselín spôsobená alkoholom
V hepatocytoch sa alkohol metabolizuje na acetaldehyd alkoholdehydrogenázou (ADH) pôsobením cytochrómu P4502E1; to je to, čo spôsobuje toxické účinky na pečeň. Acetaldehyd sa prevádza na mitochondriálnu dehydrogenázu aldehyd-acetátu. Znížený pomer NAD +/NADH znižuje oxidáciu mitochondriálnych mastných kyselín.

 Alkoholom indukovaná syntéza mastných kyselín
Acetaldehyd zvyšuje lipogenézu aktiváciou sterolovej zložky, ktorá sa viaže na proteín 1-c (SREBP-1c) a reguluje lipogenetické enzýmy. Expresia SREBP 1-c je indukovaná jednak priamo, acetaldehydom, ale tiež nepriamo prostredníctvom endoplazmatického retikula, alkoholom a hyperhomocysteinémiou.

Decrease Alkohol vyvolaný pokles faktorov, ktoré obmedzujú hromadenie tuku v pečeni
Alkohol inhibuje adiponektintín a enzýmy, ktoré spôsobujú klírens lipidov v hepatocytoch

 Oxidačný stres
Alkoholická steatohepatitída je charakterizovaná zvýšeným oxidačným stresom a zníženými antioxidačnými obrannými mechanizmami. Hepatocyty a Kupfferove bunky sú hlavným zdrojom oxidantov v reakcii na chronické vystavenie alkoholu. Oxidačný stres spôsobuje mitochondriálne poškodenie, peroxidáciu lipidov a apoptózu hepatocytov. K zníženému antioxidačnému obrannému mechanizmu dochádza prostredníctvom vyčerpania mitochondriálneho glutatiónu vyvolaného alkoholom.

 Autofágia vyvolaná alkoholom
Je to cesta pre degradáciu lyzozomálnych proteínov a lipidov a odstránenie postihnutých proteínov a mitochondrií. Je potrebné objasniť ochrannú úlohu autofágie u pacientov s alkoholickým ochorením pečene.

Mechanizmy fibrózy pečene vyvolanej alkoholom
 Faktory ovplyvňujúce vývoj fibrózy v BHA
Okrem korelácie medzi množstvom požitého alkoholu a stupňom fibrózy pečene sú najdôležitejšími faktormi prostredia, ktoré ovplyvňujú vývoj k fibróze pečene u pacientov zneužívajúcich alkohol, obezita a fajčenie. Úloha metabolických faktorov, ako je inzulínová rezistencia, je nejasná, zdá sa však, že podporuje fibrózu. Genetické faktory určite ovplyvňujú škodlivý účinok alkoholu (genetické faktory pôsobiace na hlavné enzýmy podieľajúce sa na metabolizme alkoholu boli študované: ADH, ALDH, cytochróm P4502E1; prozápalové cytokíny: TNFalfa, IL1beta, Il1, IL2, IL6; LPS-indukované intracelulárne lieky vrátane CD14, TLR4).

 Molekulárne aspekty fibrogenézy
Fibróza pečene je akumulácia prebytočného extracelulárneho fibrilárneho matrixu v súvislosti s chronickým ochorením pečene so vznikom jaziev. Kľúčovú úlohu zohrávajú myofibroblasty, ktoré produkujú extracelulárnu matricu, hlavným zdrojom myofibroblastov sú hviezdicové pečeňové bunky.

 Patogénne mechanizmy fibrózy v BHA
Z alkoholických tukov v pečeni sa môže vyvinúť zápalový infiltrát (najmä neutrofilný PMN), s výskytom hepatocelulárnych lézií progredujúcich do fibrózy a cirhózy. Na patogenéze fibrózy sa podieľajú hepatocyty, Kupfferove bunky, hviezdicovité pečeňové bunky a zápalové bunky priťahované do krvi.
Metabolizmus alkoholu na acetaldehyd, tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS), ktoré spôsobujú peroxidáciu lipidov, úloha cytokínov a zápalov, ako aj endotoxíny a receptory TLR, sú patogénne mechanizmy opísané vyššie, ktoré tiež zasahujú do fibrogenézy. U pacientov s BHA je bunkový stres silný a perzistentný, čo vedie k smrti hepatocytov (apoptóza) a nekróze stimuláciou dráhy c-JUN N-terminálnej kinázy (JNK). Bunkové lézie spôsobené pretrvávajúcou konzumáciou alkoholu sa vyskytujú tak v hepatocytoch, ako aj v Kupfferových bunkách a hviezdicových bunkách. Aktivácia hviezdnych pečeňových buniek závislých od ROS spôsobuje ukladanie kolagénu a ďalších zložiek extracelulárnej matrice. V dôsledku toho dochádza k perivenulárnej a periportálnej fibróze, ktorá môže spôsobiť premostenie fibrózy a cirhózy.

Bežné mechanizmy fibrogenézy v SHA a SHNA
 Apoptóza
Alkoholická steatohepatitída je charakterizovaná apoptózou hepatocytov a výskytom apoptotických teliesok, ktoré sú známe ako silné profibrogénne stimuly.

 Endogénny kanabinoidný systém
Kanabinoidy sú skupina molekúl s modulačnými vlastnosťami na fibrogenézu pečene. Pečeňové hviezdicové bunky majú kanabinoidné receptory, CB1 a CB2. Inaktivácia receptorov CB1 znižuje fibrogenézu znížením pečeňového TGF beta1 (rastový faktor β) a znížením akumulácie fibrogénnych buniek v pečeni. Na druhej strane má aktivácia receptorov CB2 tiež antifibrogénny účinok.

 nerovnováha adipokínov
Posledné štúdie preukázali súvislosť medzi adipokínmi a rôznymi aspektmi BHA vrátane fibrózy. Získali sa dôležité údaje o leptíne a adiponektíne. Leptín sprostredkováva profibrogénne účinky v pečeni. Hviezdne pečeňové bunky majú receptory pre leptín a svojím pôsobením stimulujú fibrogenézu. Leptín má tiež účinok na Kupfferove bunky, endotelové sínusové bunky, stimuluje účinok beta TGF.
Adiponektín zvyšuje citlivosť na inzulín a má protizápalové účinky. Antifibrogénny účinok adiponektínu sa preukázal na zvieratách, kde zlepšoval rôzne typy steatohepatitídy. Ukázalo sa teda, že adiponektín znižuje poškodenie pečene a fibrogenézu v BHA.

Neinvazívne metódy diagnostiky alkoholických ochorení pečene

Aj keď je to jedno z najbežnejších chronických ochorení pečene, alkoholické ochorenie pečene (ALD) sa všeobecne podceňuje z dôvodu absencie neinvazívnych skríningových metód. Na rozdiel od vírusovej hepatitídy, nedostatok špecifických markerov často určuje diagnózu ALD v pokročilých štádiách dekompenzovanej cirhózy. Je potrebné poznamenať, že 40% pacientov s cirhózou je bez príznakov a špecifické laboratórne pečeňové testy sú normálne u 40% pacientov s cirhózou.
ALD zahŕňa niekoľko klinických štádií: etylsteatózu, steatohepatitídu (alkoholickú hepatitídu) a cirhózu. Diagnóza ALD je založená na kombinácii parametrov, ktoré zahŕňajú: anamnézu nadmerného požívania alkoholu, klinické vyšetrenie, biologické vzorky, zobrazovacie techniky, pečeňovú elastografiu a biopsiu pečene. Fyzikálne vyšetrenie sa u pacientov s ALD značne líši a fyzické príznaky sú sugestívne, ale majú nízku citlivosť.

Klinická diagnóza ALD
Klinické príznaky naznačujúce alkoholizmus sú: bilaterálna hypertrofia príušnej žľazy, topenie svalovej hmoty, podvýživa, Dupuytrenov príznak a príznaky symetrickej periférnej neuropatie. Aj keď u pacientov s cirhózou nie sú mnohé klinické príznaky špecifické pre etiológiu alkoholu, je potrebné poznamenať, že gynekomastia a početné vaskulárne hviezdy sú pri alkoholickej cirhóze bežnejšie v porovnaní s inými etiologickými formami cirhózy. Na rozdiel od neobvyklého klinického vyšetrenia, v počiatočných štádiách ALD, ako je steatóza pečene a alkoholická steatohepatitída, možno diagnózu stanoviť pomocou brušného ultrazvuku a biologických testov. Pokročilé štádiá ALD sú charakterizované trombocytopéniou. Je potrebné poznamenať, že diagnóza ALD je podozrivá po dokumentácii nadmernej konzumácie alkoholu (> 30 g alkoholu/deň).

Biologická diagnóza ALD
Počiatočné formy ALD spôsobujú zmeny v parametroch, ako sú: priemerný objem erytrocytov (MCV), gamaglutamyltranspeptidáza (GGT), AST a ALT, zatiaľ čo v špecifických pokročilých štádiách ide o zmeny v albumíne, koagulačné testy, bilirubín a krvné doštičky.
Najčastejšie indikované ukazovatele konzumácie alkoholu sú: nedostatok sacharidových transferínov (CDT) a gamaglutamyltranspeptidáza (GGT). Špecifickosť CDT je 92% v porovnaní so 75% pre GGT, 82% AST, 86% ALT a 85% pre MCV.

Neinvazívne testy na odhad fibrózy pečene
 Zobrazovacie metódy
Zobrazovacie techniky, ako je ultrasonografia, MRI a CT, umožňujú detekciu steatózy pečene, môžu vylúčiť ďalšie príčiny chronického ochorenia pečene a pomôcť pri stanovení pokročilých foriem ochorenia pečene a ich komplikácií bez ohľadu na etiológiu.

 Značkovače séra
Pri ALD sa môže použiť aj zvýšený počet biomarkerov sérovej fibrózy. Niektoré sú priame markery: kyselina hyalurónová, laminín, YKL-40 atď., Iné nepriame: protrombínový index, AST/ALT, počet krvných doštičiek. Kombinovaným použitím týchto parametrov sa vytvorili indexy ako Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF, ktoré sa dajú použiť aj v ALD. Ich užitočnosť sa však netestovala u veľkého počtu pacientov s ALD.