Amprenavir, Drospirenón, Levetiracetam a Pioglitazon PZ - Farmaceutické noviny
NOVINKA NA TRHU
Minulý mesiac začali štyria noví kandidáti. V porovnaní s novým inhibítorom proteázy amprenavirom, antiepileptickým levetiracetamom a druhým dostupným inzulínovým senzibilizátorom pioglitazónom, spôsobila nová tabletka s gestagénom drospirenónom predovšetkým určitý mediálny ošiaľ.
Amprenavir
S ďalším inhibítorom proteázy, piatym po sachinaviru, indinaviru, ritonaviru a nelfinaviru, farmaceutická spoločnosť GlaxoWellcome od začiatku novembra rozširuje svoju škálu produktov na liečbu HIV. Amprenavir, ktorý sa predáva pod obchodným názvom Agenerase ? ako roztok alebo kapsuly, ktoré sa môžu podávať orálne, je jednou z druhej generácie proteázových inhibítorov. Vďaka svojmu dlhému polčasu 7,1 až 10,6 hodín sa látka môže užívať iba dvakrát denne bez jedla.
Amprenavir je indikovaný iba v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi u pacientov s HIV-1, ktorí predtým dostávali iné inhibítory proteázy. Predpokladá sa, že amprenavir je u predtým neliečených pacientov menej účinný ako indinavir.
Rovnako ako iné inhibítory proteázy, amprenavir selektívne blokuje aspartátovú proteázu vírusu HIV v infikovaných bunkách CD4. Vďaka tomu sa proteíny potrebné pre štruktúru vírusu už nedajú odštiepiť od svojich prekurzorových látok.
Profil rezistencie na amprenavir sa líši od profilu iných inhibítorov proteáz. Existuje však čiastočná skrížená rezistencia na ritonavir, ale citlivosť na indinavir, nelfinavir a sachinavir zostáva pod amprenavirom. Nový inhibítor proteázy (PI) nie je vhodný na monoterapiu, pretože sa rýchlo vyberú rezistentné vírusy. Skrížená rezistencia medzi inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) a amprenavirom sa neočakáva z dôvodu rozdielneho mechanizmu účinku.
V dvojito zaslepenej štúdii u predtým neliečených pacientov bola kombinácia amprenaviru, zidovudínu a lamivudínu významne lepšia ako dvojitá liečba zidovudínom a lamivudínom. Nový inhibítor proteázy účinkoval horšie ako indinavir v otvorenej randomizovanej štúdii s dospelými liečenými NRTI a predtým neliečenými PI, v každom prípade spolu s inými NRTI.
Väčšina štúdií ukazuje, že následná liečba amprenavirom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami môže byť užitočná, ak zlyhajú iné inhibítory proteázy.
Amprenavir sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva. Absolútna biologická dostupnosť je okolo 90 percent. Maximálne plazmatické hodnoty sa dosiahnu po jednej až dvoch hodinách. Látka sa metabolizuje hlavne prostredníctvom cytochrómu P450. Preto je potrebné vziať do úvahy rôzne interakcie s farmaceutikami, ktoré sa tiež štiepia prostredníctvom CYP3A4 alebo indukujú alebo inhibujú enzým. Preto existujú kontraindikácie pre terfenadín, astemizol, cisaprid, ako aj triazolam, diazepam, fluorazepam a ergotamíny. Rifampicín znižuje minimálnu plazmatickú koncentráciu amprenaviru asi o 92 percent. Výťažky z ľubovníka tiež znižujú hladinu amprenaviru, a preto sa nesmú podávať súčasne.
Najvýznamnejšie vedľajšie účinky amprenaviru boli gastrointestinálne poruchy, vyrážky a bolesti hlavy.
Drospirenón
S veľkým mediálnym šumom bola v polovici novembra predstavená nová tabletka. Petibelle® (Jenapharm) a Yasmin® (Schering) sú jednofázové kombinované výrobky na perorálnu antikoncepciu, ktoré obsahujú 30 mg etinylestradiolu a 3 mg drospirenónu na tabletu.
Drospirenón je ? ako hovorí názov ? derivát spirolaktónu a je štrukturálne podobný spironolaktónu a kanrenónu. Dvaja antagonisti aldosterónu sa už dlho používajú na liečbu edémov spojených s hyperaldosteronizmom. Blokujú väzbu mineralokortikoidu aldosterónu na receptor a následne znižujú zadržiavanie sodíka a vody, ako aj vylučovanie draslíka.
Drospirenón sa rýchlo a úplne absorbuje; absolútna biologická dostupnosť je medzi 76 a 85 percentami. Je viazaný hlavne na sérový albumín, nie na globulín viažuci pohlavné hormóny. Drospirenón sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú stolicou a močom.
Jeho profil väzby na receptor je podobný ako u progesterónu. Nová účinná látka má vysokú afinitu k progesterónovým a mineralokortikoidným receptorom a v menšej miere k androgénnym receptorom; afinita k glukokortikoidovým receptorom je nízka. Ani progesterón, ani drospirenón sa neviažu na estrogénové receptory. Drospirenón teda nemá estrogénne, androgénne alebo (anti) glukokortikoidné vlastnosti; ale pôsobí ako progesterón antiandrogén a antimineralokortikoid.
Antiandrogénna účinnosť je považovaná za asi tretinu účinnosti cyproterónacetátu a je klasifikovaná medzi chlórmadinónacetát a dienogest (pozitívny vedľajší účinok pri akné). Antagonistický účinok na aldosterón v spojení s kompenzačným zvýšením plazmatického renínu a plazmatického aldosterónu vedie k mierne natriuretickému účinku, ktorý pôsobí proti retencii vody v tkanivách súvisiacej s estrogénom.
Účinok na telesnú hmotnosť, ktorý si laický tlač veľmi cení, je štatisticky významný, ale zdá sa byť skôr mierny, ako ukazuje randomizovaná multicentrická štúdia. 887 žien dostávalo počas 26 cyklov buď Yasmin®, alebo prípravok obsahujúci 30 mg etinylestradiolu plus 150 mg desogestrelu (Marvelon®). Antikoncepčná bezpečnosť, kontrola cyklu a nepriaznivé účinky (bolesť hlavy, bolesť na hrudníku a žalúdku, nevoľnosť, depresia) boli porovnateľné. Priemerná telesná hmotnosť v skupine s Yasminom počas obdobia štúdie bola pod počiatočnou hodnotou (mínus 0,11 až 0,68 kg), v skupine s Marvelonom od siedmeho cyklu nad základnú čiaru (plus 0,02 až 0,89 kg) . Viac žien v skupine Yasmin schudlo 2 kg, zatiaľ čo viac žien v skupine Marvelon to pribralo.
Kontraindikácie pre Yasmin® a Petibelle® sú rovnaké ako pre iné perorálne kontraceptíva. Ak sa lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka, užívajú súčasne (napr. ACE inhibítory, AT2 antagonisty, draslík šetriace diuretiká, NSAID), musia sa v prvom cykle skontrolovať hladiny draslíka v sére.
Záver: Pre ženy, ktoré mierne priberajú na perorálnych kontraceptívach, môže byť nová tabletka prospešná.
Levetiracetam
Levetiracetam, nový antiepileptikum, prišiel na trh začiatkom novembra, ktorý je schválený na ďalšiu liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších (Keppra® 250, 500 a 1000 mg od UCB Pharma).
Štrukturálne je to etyl analóg nootropického piracetamu. Pri výskume účinkov na pamäťový výkon a anxiolýzu boli objavené antiepileptické účinky racemátu etiracetamu. Levetiracetam je S-enantiomér a nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.
Je ľahko rozpustný, úplne sa vstrebáva (biologická dostupnosť 100 percent) a môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Maximálna plazmatická hladina sa dosiahne 1,3 hodiny po požití; polčas eliminácie je medzi šiestimi a jedenástimi hodinami. Levetiracetam je čiastočne enzymaticky hydrolyzovaný na neaktívne metabolity; asi dve tretiny sa vylučujú nezmenené obličkami. Preto je potrebné dávku upraviť u starších pacientov s poškodením funkcie obličiek. Inak sa liečba začína dávkou 500 mg dvakrát denne a v prípade potreby sa môže pomaly zvyšovať na 1 500 mg dvakrát.
Plus: Levetiracetam neovplyvňuje plazmatické hladiny iných antiepileptík ani na kinetiku perorálnych kontraceptív, digoxínu alebo warfarínu.
Na mnohých zvieracích modeloch liek chránil pred parciálnymi a primárne generalizovanými záchvatmi bez toho, aby bol sám prokvulzívny. Mechanizmus účinku nie je známy; Diskutuje sa o zásahu do metabolizmu GABA, inhibícii depolarizácie iónových kanálov, účinkoch závislých od vápnikových kanálov a dopaminergnej aktivácii.
Viac ako 900 pacientov s nekontrolovanou fokálnou epilepsiou bolo liečených v troch štúdiách trvajúcich 12 až 14 týždňov. Všetci užívali najmenej dve antiepileptiká plus placebo alebo levetiracetam 1 000, 2 000 alebo 3 000 mg. Najvyššia dávka bola účinnejšia ako nízka denná dávka. Frekvencia záchvatov štatisticky významne poklesla, v skupine s 1000 mg o 18 až 33 percent a v skupine s 3000 mg o 37 až 40 percent (s placebom o 6 až 7 percent). Miera pacientov, u ktorých bola frekvencia záchvatov minimálne na polovicu (respondéri), bola medzi 10 a 17 percentami pre placebo, 23 a 33 percentami (1 000 mg) a 40 až 42 percentami (3 000 mg). Pri vysokej dávke 8 percent pacientov nemalo záchvaty (placebo 0 až 1 percento). V jednej štúdii účinnosť pretrvávala dva roky.
Výskyt vedľajších účinkov je vysoký, ale nelíši sa od placeba. Najčastejšie sa pacienti sťažovali na ospalosť, asténiu (nedostatok sily), ako aj ospalosť a bolesti hlavy. Preto je potrebná opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
Dôležité: Zdá sa, že levetiracetam má u potkanov dokonca antiepileptogénny účinok. To znamená, že môže zabrániť rozvoju epilepsie. Pri intraperitoneálnom podaní nová látka tiež zabraňovala vyvolanému zvýšeniu závažnosti záchvatov a vyvolala klonické kŕče. Lieky, ktoré boli doteraz zavedené do terapie, majú „iba“ antikonvulzívny účinok, a tým prerušujú kŕče. Či levetiracetam môže skutočne zastaviť progresiu epilepsie, sa zatiaľ musí skúmať v klinických štúdiách.
Pioglitazón
Od 1. novembra je v Nemecku k dispozícii pioglitazón, druhý zástupca senzibilizátorov inzulínu, nová trieda perorálnych antidiabetických liekov. Prípravok predávaný spoločnosťou Takeda Pharma pod obchodným názvom Actos® je rovnako ako jeho predchodca rosiglitazón (Avandia® od SmithKline Beecham) schválený pre kombinovanú liečbu pacientov s diabetom 2. typu, ktorých hladinu cukru v krvi nie je možné adekvátne regulovať napriek monoterapii metformínom alebo sulfonylmočovinami. V zásade sa pioglitazón môže podávať buď pacientom s nadváhou spolu s metformínom alebo spolu so sulfonylmočovinou, ak dotknutá osoba netoleruje alebo nesmie užívať metformín.
Rovnako ako rosiglitazón, aj pioglitazón patrí do triedy tiazolidíndiónov. Ciglitazón, pôvodnú látku v tejto skupine liekov, vyvinuli hlavní výskumníci v spoločnosti Takeda začiatkom 80. rokov. Jednotlivé glitazóny sa líšia iba svojou účinnosťou, metabolizmom a typom a rozsahom vedľajších účinkov a interakcií.
Doteraz nebol mechanizmus účinku glitazónov úplne pochopený. Je isté, že tieto látky pôsobia ako agonisty na receptoroch PPAR (receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu) podtypu g, ktoré sa nachádzajú v bunkových jadrách. To zvyšuje transkripciu génov, čo tiež ovplyvňuje metabolizmus glukózy a tukov.
Pomocou bunkových experimentov a zvieracích modelov vedci dokázali, že pioglitazón intervenuje v rôznych bodoch intracelulárnej signálnej kaskády inzulínu, a tým na jednej strane podporuje transport glukózy do svalových a tukových buniek a na druhej strane zvyšuje absorpciu a využitie cukru v hepatocytoch. Okrem toho je pravdepodobné, že preadipocyty sa vo väčšej miere diferencujú na adipocyty. To znamená, že viac tukov sa dostane do tukových buniek. Hladina lipidov v plazme klesá.
Pioglitazón bol skúmaný v klinických štúdiách ako monoterapia a v kombinácii so sulfonylmočovinami, metformínom alebo inzulínom. V zásade látka v monoterapii významne znížila hodnoty HbA1c a hladinu cukru v krvi nalačno spôsobom závislým od dávky. V kombinácii s inými antidiabetikami bol účinok na zníženie hladiny cukru v krvi podľa očakávaní výraznejší.
Pretože sa adipocyty diferencujú s pioglitazónom intenzívnejšie, pacienti musia počítať s prírastkom hmotnosti. Na oplátku klesá hladina voľných mastných kyselín a triglyceridov. Zatiaľ nebolo dokázané, či má pioglitazón aj dlhodobé priaznivé účinky na metabolizmus glukózy a lipidov. Okrem toho dodnes neexistujú žiadne štúdie, ktoré by porovnávali účinnosť pioglitazónu v kombinácii s metformínom alebo sulfonylmočovinou s kombinovanou liečbou pozostávajúcou z metformínu a sulfonylmočoviny.
Po perorálnom podaní sa pioglitazón rýchlo vstrebáva a hlavne metabolizuje v pečeni. Štúdie in vitro neposkytli žiadny dôkaz o inhibícii podtypu cytochrómu P450. Interakcie s inými liekmi zatiaľ neboli preukázané. Najbežnejším vedľajším účinkom zisteným v štúdiách boli metabolické poruchy, ako je prírastok hmotnosti a zmeny červených krviniek. Rovnako ako rosiglitazón, ani diabetici so srdcovým zlyhaním alebo poškodením funkcie pečene by nemali užívať pioglitazón.