Antikoagulačná liečba v tehotenstve - indikácie, kontraindikácie a súčasné neznáme;

Tehotenstvo je zvláštnou udalosťou pre ženy v plodnom veku nielen psychologicky, ale aj adaptačnými zmenami, ktoré organizmus matky podstupuje, aby podporili a rozvinuli produkt počatia. Predchádzajúce choroby alebo choroby matky počas tehotenstva preto zahŕňajú viac rizík pre matku aj plod; nemenej chúlostivé a kontroverzné nie sú ani terapeutické možnosti, najmä v súvislosti s neúplnými údajmi o účinkoch terapeutických látok na ľudské tváre, z etických dôvodov, ktoré všeobecne obmedzujú štúdie zahŕňajúce tehotné ženy. Antikoagulačná liečba má značný pomer prínosu a rizika v tehotenstve, a preto si predtým uvedená aj nová indikovaná liečba vyžaduje dôkladné multidisciplinárne hodnotenie tímom. Sprievodca Európskou kardiologickou spoločnosťou pre liečbu kardiovaskulárnych chorôb v tehotenstve, ktorý bol nedávno aktualizovaný v roku 2018, prináša v tejto súvislosti mnoho nových údajov vrátane systematických terapeutických protokolov u pacientov s rôznymi indikáciami antikoagulácie, aby sa minimalizovali trombotické aj následné hemoragické riziká. matky a plodu.

Adaptívne reologické a hemostázové zmeny v tehotenstve

Na úrovni hemostázy, počas tehotenstva, koncentrácia koagulačných faktorov, agregácia fibrinogénu a krvných doštičiek, ako aj rezistencia na aktivovaný proteín C, znižujú koncentrácie proteínu S a antitrombínu a fibrinolýzu, čo vedie k celkovému protrombotickému stavu a zvýšenému tromboembolickému riziku. Okrem toho prispieva venózna stáza daná stláčaním maternice a počas peripartálneho obdobia cievna trauma počas pôrodu. Preto sa tromboembolické riziko zvyšuje v tehotenstve 5 - 6-krát v porovnaní s rovnakými vekovými skupinami žien, ktoré nie sú priateľkami. V rodinnej anamnéze venózna tromboembólia sa zvyšuje riziko trombózy 3 - 8krát a najvyššie riziko predstavujú ženy s dedičným trombofilným stavom (až 34-krát) 1, ale aj ženy s ďalšími rizikovými faktormi: fajčenie, obezita, vek. nad 35 rokov a prítomnosť hydrostatických kŕčových žíl dolných končatín. Je potrebné poznamenať, že maximálne riziko sa zaznamenáva bezprostredne po pôrode, najmä po cisárskom reze a klesá po 6 - 8 týždňoch po narodení 2,3 .

Antikoagulačné lieky a tehotenstvo: všeobecné zásady podávania

Podávanie tehotných liekov má dvojaký účel: prínos pre matku a bezpečnosť plodu, a preto sa musí vykonávať prísne a dobre zdokumentované. Účinky materskej liečby na produkt počatia závisia nielen od základnej látky, ale aj od dávok a spôsobu podania, obdobia tehotenstva alebo kombinácie liekov.

V súčasnej príručke zverejnenej v roku 2018 spoločnosť ESC už neodporúča prijímať rozhodnutie o liečbe na základe starých kategórií rizika plodu FDA, ale na základe klasifikácie PLLR (Pregnancy and Lactation Labelling Rule), ktorá poskytuje stručný popis existujúcich informácií o zvieratách a ľuďoch. Ďalšie údaje možno získať online na adrese www.ema.europa.eu/, www.accessdata.fda.gov, http: // www. embryotox.de a more je povinné pred podaním ktoréhokoľvek činidla počas celého tehotenstva.

Poradenstvo pre tehotenstvo a tehotné ženy, ktoré potrebujú antikoagulačnú liečbu

Bez ohľadu na indikáciu liečby je potrebné prediskutovať nasledujúce aspekty:

dlhodobá prognóza chorôb matiek, a to aj z dôvodu etických dôsledkov;
riziko embryotoxicity, ale aj zastavenia tehotenstva;
plán liečby drogami: látky, spôsob použitia, dávky, monitorovanie;
riziko liečby pre matku a plod;
podrobný plán monitorovania a spôsob vyvolania pôrodu

Antikoagulácia nosičov chlopňových protéz

Ženy v plodnom veku, ktoré plánujú procedúru výmeny chlopne, majú 2 možnosti: náhradu mechanickými protézami chlopní (vyžadujúcich neobmedzenú antikoaguláciu) alebo biologickými štepmi, bez potreby antikoagulácie, ale s rýchlejšou degradáciou. za podmienok zaťaženia. O výbere typu protézy by mal diskutovať špecializovaný tím pre srdce; Po získaní sa liečba tehotenstva u pacientok s mechanickými náhradami uskutoční v expertnom centre s takýmto tímom.

V poradenstve pred pôrodom aj po tehotenstve by mali byť pacienti plne informovaní o rizikách trombózy alebo embolických príhod mechanickej protézy, ako aj o rizikách antikoagulačnej liečby. Európsky register ROPAC teda ukázal, že u nositeľov mechanickej protézy bola šanca na tehotenstvo bez srdcových príhod so živým plodom pri narodení 58% v porovnaní so 79% u osôb nosiacich biologickú protézu a 78% u tehotných žien s iným ako protetickým ochorením srdca2 . Informácie pred tehotenstvom znamenajú vysvetlenie, že perorálne antikoagulanciá, ako je antivitamín K (AVK), sú najbezpečnejšou možnosťou z hľadiska trombotického rizika protézy, aj keď riziká pre plod nie sú zanedbateľné, ale závisia aj od dávok použitých pre terapeutické INR. Naopak, použitie nízkomolekulárnych heparínov (HGMM) znamená vyššie riziko trombózy protézy a nižšie riziko poškodenia plodu. Môže sa poskytnúť pokračovanie AVK počas tehotenstva za predpokladu, že sú potrebné nízke dávky a týždenné sledovanie INR.

Perorálne antikoagulanciá typu AVK majú veľké teratogénne riziko, sú kontraindikované medzi 6. a 12. týždňom tehotenstva a nahradené HGMM v dávkach upravených podľa telesnej hmotnosti a nameranej hladiny anti-faktora Xa; Výnimkou môžu byť prípady so zníženou potrebou antikoagulácie (napr. ˂2 mg acenokumarolu alebo ˂5 mg warfarínu denne), v ktorých je možné pokračovať v liečbe AVK v prvom trimestri, za predpokladu častého monitorovania INR v rozmedzí 1 - 2 týždňov. Liečba sa zastaví a nahradia sa nefrakcionovaným heparínom (HNF) (s monitorovaním APTT) alebo HGMM v dávkach upravených podľa hmotnosti a hladín anti-Xa v 36. týždni, čo si vyžaduje predvídanie a plánovanie pôrodu, aby sa zabránilo jeho výskytu v nekontrolovaný antikoagulačný režim s následnými krvácaním. Asi 36 hodín pred indukciou pôrodu alebo cisárskym rezom sa HGMM nahradí HNF, pokračuje sa do 4 - 6 hodín pred pôrodom a znovu sa zaháji 4 - 6 hodín po pôrode. Ak sa riziko krvácania nepovažuje za veľké, prechod z HGMM na antivitamíny K sa uskutoční 5-7 dní po pôrode (nevylučujú sa do mlieka, a preto sú povolené pri dojčení). Akákoľvek úprava antikoagulačného režimu počas tehotenstva sa bude robiť iba pod nemocničným dohľadom 2 .

Priame antikoagulanciá novej generácie sú formálne kontraindikované počas tehotenstva a laktácie a sú kontraindikované u pacientov s mechanickými náhradami.

Indikácie pre antikoaguláciu pri peripartálnej kardiomyopatii

Peripartálna kardiomyopatia (CMPP), ktorá je príčinou gravidne špecifického srdcového zlyhania, má multifaktoriálnu etiológiu, je charakterizovaná systolickou dysfunkciou ľavej komory s úplnou alebo čiastočnou reverzibilitou alebo bez nej, ktorá sa začína v poslednom trimestri alebo v prvých 6 mesiacoch po pôrode a diagnostikuje sa po vylúčení iných alternatívnych príčin. . Tromboprofylaxia s HGMM a/alebo perorálnymi antikoagulanciami sa bude vykonávať vo všetkých prípadoch závažnej dysfunkcie ĽK, intrakardiálnej trombózy, fibrilácie predsiení alebo tromboembolických komplikácií, ako aj súbežne s adjuvantnou liečbou bromokriptínom, ktorá určuje protrombotický stav 4 .

Venózna tromboembolická choroba

Zmeny zrážanlivosti a venóznej stagnácie spôsobujú zvýšené riziko venóznej tromboembolickej choroby (BTV) v tehotenstve, pričom hlavnými prejavmi sú povrchová a hlboká žilová trombóza, pľúcny tromboembolizmus (PET) a panvová septická tromboflebitída. U dedičných trombofílií a u pacientok s anamnézou venóznej tromboembolickej choroby sa má hodnotenie rizika tromboembolických príhod v tehotenstve vykonať na začiatku prvého trimestra gravidity a opakovať sa intra- a postnatálne. Pri tromboprofylaxii musia byť pred počatím alebo čo najskôr po otehotnení vyšetrené rizikové faktory so zaradením do skupín s vysokým, stredným a nízkym rizikom, čím sa stanoví vhodný preventívny manažment. Všetky ženy s najmenej 4 rizikovými faktormi teda budú profylakticky liečené HGMM počas tehotenstva a ďalších 6 týždňov po pôrode, a to s odvolaním sa na tím odborníkov na trombózu vrátane hematológa (vysoké riziko). Rizikové faktory možno systematizovať do:

už existujúce (anamnéza BTV, dedičná trombofília, zvlášť vysoké riziko, komorbidita s protrombotickým rizikom, rodinná anamnéza nevyvolávaných alebo estrogénom indukovaných BTV, vek> 35 rokov, obezita, multiparita, fajčenie atď.)
pôrodníctvo (viacpočetné tehotenstvo, postupy asistovanej reprodukcie, cisársky rez, predĺžený pôrod> 24 hodín, predčasný pôrod alebo mŕtve narodenie)
prechodné stavy (rôzne operácie) 5,6 .

Diagnóza hlbokej žilovej trombózy (DVT) sa stanovuje po potvrdení klinického podozrenia na kompresné ultrazvukové vyšetrenie žíl dolných končatín, s vysokou senzitivitou a špecifickosťou pre proximálnu HŽT a menej pre nízku a intrapelvickú. Pozitívne venózne dopplerovské vyšetrenie teda určí okamžité zahájenie liečby, zatiaľ čo negatívne vyšetrenie spojené s vysokým klinickým podozrením na proximálnu DVT bude vyžadovať jeho opakovanie po 3, respektíve 7 dňoch, zahájenie antikoagulácie a venografia rezonanciou. Magnetické je indikované na vylúčenie trombózy v malej panve2. Dávkovanie D-dimérov v diagnostike HŽT sa neodporúča, pretože ich hladina sa počas tehotenstva fyziologicky zvýšila o približne 39% každý trimester. .

Diagnóza PET sa tiež začína klinickým podozrením, ktoré predstavuje výskyt alebo zhoršenie dýchavičnosti, prítomnosť klinických príznakov spojených s DVT, tachykardiou, synkopou atď. V súvislosti s pozitívnou diagnózou DVT a špecifickými príznakmi PET je indikovaná špecifická liečba bez ďalšieho skúmania. HGMM sa odporúča ako prvá možnosť profylaxie a antikoagulačnej liečby pri BTV s použitím dávok podľa telesnej hmotnosti nameraných pri prvej návšteve pôrodníka a s termínom pôrodu najneskôr do 39 týždňov. U tehotných žien s vysokým rizikom trombózy sa liečba HGMM prevedie 36 hodín pred vyvolaním pôrodu na HNF, táto sa zastaví 4-6 hodín pred potvrdením normalizovanej APTT; u nízkorizikových tehotných žien bude indukcia pôrodu alebo cisárskeho rezu vyvolaná 24 hodín po poslednej dávke HGMM 2 .

Po pôrode sa HGMM obnoví 6 alebo 12 hodín po vaginálnom a cisárskom pôrode. Z dôvodu uľahčenia podávania a z finančných dôvodov, najmä v indikácii pokračovania antikoagulácie najmenej ďalších 6 týždňov, je možné začať s náhradou AVK od nasledujúceho dňa s presahom do 5 dní. Používanie nových (priamych) perorálnych antikoagulancií je formálne kontraindikované; odporúčanie Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH) v prípade náhodnej expozície však spočíva v tom, že by to nemalo samo osebe predstavovať dôvod na ukončenie tehotenstva, ale iba varovanie pred nedostatočne známymi rizikami expozície plodu 7. Ich správa je preto v prípade ablácie vyhradená výlučne pre popôrodné obdobie.

Dedičné a získané trombofílie

Indikácie pre liečebnú antikoagulačnú liečbu sú v prípade tromboembolických príhod podobné ako v bežnej populácii. Pokiaľ ide o profylaktické indikácie, rozhodnutie je dané: anamnézou VTE, typom trombofilnej mutácie a stupňom rizika a súvislosťou ďalších rizikových faktorov9. Pokiaľ ide o indikáciu antikoagulácie na prevenciu spontánnych potratov (najmä v druhom trimestri alebo viac ako 3 v prvom trimestri), prospektívna kontrolovaná štúdia EPCOT, špeciálne zameraná na asociáciu s dedičnými trombofíliami, nezistila významne zvýšené riziko straty plodu. na 48 žien s dedičnými trombofilnými mutáciami v porovnaní so 60 ženami ako kontrolná skupina v bežnej populácii 10 .

Získané trombofílie, ktoré ovplyvňujú priebeh tehotenstva, sú zoskupené do rôznych foriem antifosfolipidového syndrómu (prítomnosť, jedinečná alebo spojená s anti-beta2GPI IgG/IgM protilátkami, lupusovým antikoagulantom a kardiolipínovými protilátkami IgG/IgM), vo vnútri alebo mimo lupus erythematosus. Táto triáda má okrem vysokého rizika venózneho a arteriálneho tromboembolizmu najmä v tehotenstve najsilnejšiu asociáciu s potratmi, ako aj s obmedzením rastu plodu a preeklampsiou v dôsledku placentárnych infarktov so sekundárnym nedostatkom perfúzie. Indikácia tromboprofylaxie, často v kombinácii s aspirínom, bude stanovená na multidisciplinárnej konzultácii so špecialistami v pôrodníctve, hematológii a reumatológii.

Aj keď antivitamíny K, HGMM, ako aj nefrakcionovaný heparín nemajú placentárny priechod ani akumuláciu v mlieku, pomer prínosu a rizika je pri podávaní HGMM priaznivý, uprednostňujú sa enoxaparín, tinzaparín a dalteparín. Nástup trombooprofylaxie sa uskutočňuje od prvého trimestra gravidity so zastavením pri nástupe pôrodu alebo pred elektívnym cisárskym rezom, s obnovením po pôrode o 4 - 6 hodín (pre HNF) a o 6 - 12 hodín (pre HGMM). Indikácia cisárskeho rezu, zvlášť voliteľného, musí byť uvážlivo stanovená v prípadoch profylaktickej alebo liečebnej antikoagulačnej liečby, pretože hemoragické aj protrombotické riziko sú lepšie ako pri prirodzenom pôrode. Trvanie popôrodnej liečby bude individuálne podľa akumulácie rizikových faktorov počas pôrodu, u vysoko rizikových pacientov minimálne 6 týždňov. 9

Aj keď súčasné obdobie monitorovania a riadenia prinieslo veľký pokrok, antikoagulačná liečba počas tehotenstva zostáva kontroverznou témou s mnohými etickými a neznámymi dôsledkami. Súčasná koncepcia „tehotenského srdcového tímu“ však dáva čoraz viac prípadov optimistickú prognózu za predpokladu, že multidisciplinárne etapové hodnotenie a spolupráca pôrodníka s ďalšími odborníkmi: anestéziológom, kardiológom, neonatológom, hematológom, nefrológom alebo reumatológom.

Natalia Pătrașcu 1.2, Livia Florentina Trască 1.3