# ASCO19. Cielená liečba entrektinibom reaguje na deti so solídnymi nádormi so špecifickými genetickými fúziami

Cielená liečba entrektinibom vyvolala priaznivú odpoveď u detí s diagnostikovanými zriedkavými nádormi centrálneho nervového systému, neuroblastómom alebo inými solídnymi nádormi, ktoré mali fúziu génov NTRK 1/2/3, ROS1, ALK alebo mutácie ALK. Výsledky sú predbežné a sú získané v klinickej štúdii fázy I/IB a boli prezentované na výročnom kongrese Americkej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ASCO), ktorý sa konal od 31. mája do 4. júna 2019 v Chicagu.

cielená

„V detskej populácii bolo oveľa menej štúdií zameraných na cielené terapie rakoviny ako u dospelých. Aj keď si tieto výsledky vyžadujú ďalší výskum, ukazujú nám ich možnosť prvej účinnej onkologickej liečby u detí založená na genetike nádorov, nie na lokalizácii alebo histologickom type“, Uviedol prezident ASCO, Dr. Monica Bertagnolli, FACS, FASCO.

Do klinického skúšania STARTRK-NG bolo zaradených 29 pacientov vo veku 4,9 mesiaca až 20 rokov (stredný vek 7 rokov), ktorí mali zriedkavé nádory centrálneho nervového systému (CNS), neuroblastóm alebo iné tuhé nádory. Väčšina pacientov s nádormi CNS predtým podstúpila chirurgický zákrok na odstránenie nádoru, po ktorom nasledovala radiačná terapia.

Fáza I štúdie bola zameraná na vyhodnotenie optimálneho dávkovania. Štúdia bola rozšírená (fáza IB), aby sa zamerala na pacientov s geneticky zmenenými nádormi. Z 29 pacientov malo tieto zmeny 12:

  • fúzia na úrovni NTRK 1/2/3 (neurotrofická tropomyozínová receptorová kináza), ROS1 (ROS protoonkogén 1, receptorová tyrozínkináza), ALK gény (anaplastická lymfómová kináza) - 11 pacientov;
  • ALK mutácia (1 pacient).

Celkovo 12 pacientov hlásilo objektívnu odpoveď na liečbu entrektinibom, po priemernom trvaní 281 dní liečby dávkami najmenej 400 mg/m². Odpoveď na entrektinib sa získala iba u pacientov s cielenými zmenami génov na liečbu. a priemerný čas potrebný na odpoveď bol 57 dní.

Úplná odpoveď bola definovaná ako zmiznutie akýchkoľvek stôp choroby a neurologické zlepšenie/stabilita. Odpoveď sa uvažovala čiastočne v prípade redukcie najmenej o 30% solídnych nádorov, respektíve najmenej o 50% nádorov CNS, sprevádzaných neurologickou stabilitou. Absencia zmien v progresii alebo regresii ochorenia sa považovala za stacionárne ochorenie. Ochorenie bolo deklarované ako progresívne pri najmenej 20% zvýšení solídnych nádorov a viac ako 25% nádorov CNS alebo poklese neurologického stavu.

„Výsledky ukazujú, že pediatrickí pacienti s život ohrozujúcimi rakovinami môžu mať obrovský úžitok aj po zlyhaní iných konvenčných terapií. Odpovede boli rýchle a trvalé a naznačuje, že táto terapia ponúka obrovský prísľub pre deti s nádormi so špecifickými génovými fúziami, “uviedol autor štúdie., Dr. Giles W. Robinson, pediater neurononkolog na sv. Nemocnica Jude Children’s Research Hospital, S.U.A.

Genetické mutácie prezentované pacientmi, ktorí odpovedali na entrektinib, boli nasledujúce, v závislosti od typu rakoviny:

  • 5 pacientov s nádormi CNS hodnotené - Všetci vykazovali objektívnu odpoveď: 1 pacient odpovedal úplne (fúzia génov ETV6-NTRK3) a 4 pacienti reagovali čiastočne (3 s potvrdenou fúzou génov pri TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 a 1 pacient s fúziou nepotvrdený gén na GOPC-ROS1). Štúdia tiež zahŕňa pacienta s nádorom CNS (fúzia KANK1-NTRK2), ktorý sa má vyhodnotiť;
  • 6 pacientov so solídnymi extrakraniálnymi nádormi (zápalové myofibroblastické nádory, infantilný fibrosarkóm, melanóm) - Jeden pacient reagoval úplne (fúzia DCTN1-ALK) a 5 pacientov reagovalo čiastočne (fúzie génov TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3);
  • 1 pacient s neuroblastómom zaznamenaná plná odpoveď (mutácia ALK F1174L).

Entrektinib bol pacientmi dobre tolerovaný a podľa Dr. Robinsona sa zdá, že neexistuje čas, po ktorom liek prestane účinkovať alebo sa toxicita stane príliš vysokou, čo obmedzuje použitie.

Odporúčaná denná dávka entrektinibu bola 550 mg/m². Zaznamenané vedľajšie účinky pozostávali z: únavy, dysgeúzie (zníženie chuti), prírastku hmotnosti, zvýšenia hladiny kreatinínu (ukazovateľ funkcie obličiek). Pri použití vyššej dávky došlo k epizóde pľúcneho edému.

Klinické skúšanie stále prebieha. Nábor fázy II čoskoro začne určovať účinnosť lieku, ako aj akékoľvek dlhodobé vedľajšie účinky a trvanie odpovede počas a po liečbe.

O cielenej liečbe entrektinibom

Entrectinib je perorálny systémový liek, ktorý preniká do centrálneho nervového systému. Je selektívnym inhibítorom aktívnej tyrozínkinázy CNS a blokuje aktivitu proteínov v súvislosti s mutáciami v génoch NTRK 1/2/3, ROS1 a ALK. Fúzia týchto génov vedie k množeniu nádorových buniek a ich blokovaním sa podporuje smrť rakovinových buniek. Entrectinib sa líši od iných liekov vo svojej triede široké spektrum aktivity: zameriava sa na viac mutácií.

Mechanizmus účinku entrektinibu blokovaním signálnych dráh sprostredkovaných tyrozínkinázou: ALK, TRKA, TRKB, TRKC a ROS1. Zdroj fotografií: Research Gate

Entrektinib bol schválený FDA (Úrad pre potraviny a liečivá) ako „Označenie prelomovej terapie“ a EMA (Európska agentúra pre lieky) ako „prioritná medicína“ na liečbu lokálne pokročilých alebo metastatických NTRK pozitívnych nádorov solídneho nádoru u dospelých a pediatrických pacientov. Tieto názvy sú vyhradené pre lieky, ktoré preukazujú podstatné zlepšenie oproti existujúcim terapiám alebo ak nie sú splnené lekárske potreby.