Beckwith-Wiedemann (BWS) Zriedkavé choroby z eUniversity

Mihail Voloşciuc

Klinická definícia

zriedkavé

Beckwith-Wiedemannov syndróm popísal J. B. Beckwith v roku 1963 v Amerike a H. R. Wiedemann v roku 1964 v Európe, ktorí dokumentovali a komunikovali niekoľkých pacientov, ktorí vykazovali príznaky tohto syndrómu.

BW je jedným zo syndrómov s nadmerným rastom, ktorý sa vyznačuje makrozómiou, makroglosiou, visceromegáliou, niektorými vývojovými abnormalitami, medzi ktoré patrí najmä uzáver brušnej steny (omfalokéla), ku ktorému je možné pridať ďalšie abnormality. Okrem plurimalformatívneho syndrómu majú pacienti zvýšenú náchylnosť na vznik zhubných nádorov, najmä Wilmsovho nádoru alebo nefroblastómu.

Frekvencia ochorenia

Syndróm nie je veľmi zriedkavý, v štúdii z roku 1970 dosahuje incidencia 1/13 700 živo narodených detí, zdá sa však, že tento údaj je podhodnotený.

Genetické aspekty

BWS je multigénna, komplexná etiológia kvôli genetickým chybám, ktoré sa môžu vyskytnúť v oblasti krátkeho ramena (p) chromozómu 11 (11p15). Všetky tieto chyby môžu byť distribuované v rôznych somatických mozaikách, čo vysvetľuje niektoré fenotypové rozdiely jedincov s rovnakou abnormalitou. Gény pre rastové faktory, ako aj pre tumor supresorové gény sa nachádzajú vo vyššie uvedenej oblasti, čo vysvetľuje výskyt nádorov (60% všetkých nádorov sú Wilmsove nádory) u 7,5 - 10% pacientov s BWS.

Oblasť „11p15“ je organizovaná do dvoch domén: telomerická doména zahŕňajúca gény IGF2 a H19 riadená centrom odtlačkov prstov IC1 a centromérna doména zahŕňajúca gény CDKN1C, CDNQ1 a KCNQ1OT1 riadená centrom odtlačkov prstov IC2.

Zistené genetické chyby, typy odtlačkov prstov otcov alebo matiek, vysvetľujú rôzne fenotypové aspekty syndrómu:

• 1 - 2% prípadov BWS sa vysvetľuje cytogenetickými abnormalitami (translokácie alebo inverzie materského pôvodu a trizómie s otcovskou duplikáciou), ktoré môžu ovplyvniť región 11p15.

• Približne 20% prípadov je dôsledkom otcovskej uniparentálnej dysómie regiónu 11p15 (UPD), pričom ide o obe oblasti. Často predstavuje hemihyperpláziu a/alebo visceromegáliu s odlišnou expresivitou v dôsledku distribúcie mozaiky; zvýšené riziko solídnych nádorov.

• Mutácie v géne CDKN1C (tiež známe ako p57KIP2). Majú typický fenotyp BWS, najčastejšie so zjavnou familiárnou distribúciou, veľmi často s omfalokélou; nízke riziko Wilmsovho nádoru a iných nádorov; jediný hlásený nádor bol neuroblastóm.

Epigenetické abnormality: 10% prípadov má hypermetyláciu génu H19 (tumor supresorový gén). Častejšie hemihyperplázia a/alebo visceromegália; zvýšené riziko samotného Wilmsovho nádoru; 55 - 60% pacientov má demetyláciu KvDMR1, 5 'koncovej oblasti génu KCNQ1OT1 (tiež známej ako LIT1 alebo KvLQT1 - AS); gén je normálne exprimovaný cez otcovskú alelu a je zapojený do regulácie odtlačku centromerickej domény. Predstavuje častejšie omfalokélu a relatívne nízke riziko nádorov, ako je hepatoblastóm, rabdomyosarkóm, gonadoblastóm atď.; mikrodelecie centier odtlačkov prstov IC1 a IC2 (neznáma frekvencia), ktoré sa tiež prejavujú hypermetyláciou génu H19 alebo demetyláciou génu KCNQ1OT1.

Klinické príznaky

Pri klinickej diagnostike WBSse sa berú do úvahy 4 hlavné znaky a séria menších znakov.

Hlavné príznaky sa vyskytujú vo viac ako 50% prípadov (v zátvorkách je uvedená frekvencia výskytu):

• Makroglosia (95%), makrozómia alebo nadmerný rast, pre a postnatálny vývoj pokračuje v detstve (80%), s vekom sa zmierňuje a mizne (váha a výška sa zvyšujú pri narodení - 52 cm, 4 000 g)

• Poruchy brušnej steny (65%): omfalokéla, rektálna diastáza;

• Visceromegália (50%): kardiomegália, hepatomegália, splenomegália, hyperplázia pankreasu, veľké obličky, hyperplastické nadobličky.

Drobné znaky sa vyskytujú v nižších percentách:

• Hypoglykémia u novorodencov (40%) je v dôsledku hyperplázie pankreasu zvyčajne mierna a prechodná, hemihyperplázia (30 - 35%), névus plameň tváre (30%)

• Niektoré predsieňové abnormality (charakteristická ryha na laloku, zadné priehlbiny špirály atď.), Ktoré sa vyskytujú u 30% pacientov.

• Embryonálne nádory (7,5 - 10%): Wilmsov nádor, neuroblastóm, karcinóm nadobličiek, hepatoblastóm, rabdomyosarkóm atď.

• Genitálne abnormality (veľké pohlavné orgány oboch pohlaví, kryptorchizmus), polyhydramnión, viscerálne alebo endokrinné abnormality (kardiomyopatia, obličková dreňová dysplázia, adrenokortikálna cytomegália, hyperplázia hypofýzy)

• Kraniofaciálna dysmorfia (veľká fontanela, výrazný metopický šev, výrazný occiput, hrubé znaky, výrazné oči)

Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy

Diagnózu WBSse možno stanoviť na základe klinických kritérií. Väčšina prípadov vykazuje pri starostlivej analýze veľa znakov, ale všeobecne sa uznáva, že diagnóza BWSse môže konštatovať existenciu najmenej 3 znakov, z ktorých sú najmenej 2 hlavné. Diagnóza môže byť zložitá v neúplných formách:

• Nesyndromatické abnormality s nadmerným rastom (postihnutie génom IGF2)

• Izolovaná hemihyperplázia spojená s chybami oblasti 11p15 a rizikom nádoru

• V menej typických prípadoch by sa mali brať do úvahy ďalšie hyperrastúce syndrómy, ako napríklad:

- Simpsonov-Golabi-Behmelov syndróm: je iná genetická entita s inými biochemickými a molekulárnymi bázami a prenosom súvisiaca s Xvisceromegáliou, má však vrodené srdcové chyby, inú dysmorfiu tváre s epikantom a mongoloidnými viečkami, ďalšie bradavky, rázštep podnebia segmentácia orgánov (pľúca, pečeň atď.)

- Perlmanov syndróm, neznáma patogenéza, prenos RA, makrozómia, visceromegália, hamartómy a iné nádory obličiek (možno Wilms), hyperplázia pankreasu s hyperinzulinizmom, možné poruchy brušnej steny. Má ďalšiu dysmorfiu tváre so splošteným koreňom, dlhou prevrátenou hornou perou, mikrognatizmom, vaskulárnymi abnormalitami a abnormalitami CNS. Ale je to oveľa horšie, s vysokou novorodeneckou úmrtnosťou.

- Sotosov syndróm, zvyčajne sporadické prípady, sú nové dominantné mutácie, zriedkavé rodinné prípady s prenosom DA, zahŕňajúce gén NSD1 na dlhom ramene chromozómu 5 (5q35). Má makrozómy, nadmerný rast, mierne zvýšené riziko Wilmsovho nádoru. Ale má ďalšiu kraniofaciálnu dysmorfiu s cerebrálnym gigantizmom, vysokým čelom, prognatizmom, priehlbinou brady, hypotóniou, hyperlaxiou kĺbov, variabilnou psychomotorickou retardáciou s poruchami jazyka a správania, možnými kŕčmi, vnútorným hydrocefalom, veľkými rukami a nohami, poruchami srdcového septa, pokročilý kostný vek.

Pri diagnostike uvedených klinických foriem sa musí klinické hodnotenie zdvojnásobiť príslušnými vyšetreniami:

• Cytogenetická analýza oblasti 11p15, pravdepodobne zdvojnásobená použitím metód FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia), môže zvýrazniť zriedkavé translokácie, inverzie alebo trizómie.

• Molekulárna diagnostika môže byť zložitá kvôli mnohým typom mutácií alebo možným epigenetickým zmenám oblasti 11p15. Musia byť v korelácii s možnou uniparentálnou disómiou alebo s existenciou mozaiky.

Genetické rady

Genetická rada: 85% BWS je sporadických a 15% rodinných. V rodinných prípadoch sa syndróm prenáša podľa autozomálne dominantného modelu s variabilnou expresivitou určenou fenoménmi genómového imprintingu, duplikáciou susediacich génov oblasti 11p15 a realizovanými somatickými mozaikami. Kvôli genetickej heterogenite závisí genetické riziko v rodinách s BWS od typu genetickej chyby, ktorá sa môže prejaviť u probanda:

- V prípade cytogenetických abnormalít je riziko potomkov probandov až 50% v prípade translokácie alebo inverzie materského pôvodu oblasti 11p15. Riziko však nie je dobre stanovené pri vyvážených translokáciách otcovského pôvodu v rovnakom regióne.

- V prípade otcovskej UPD regiónu 11p15 je riziko recidívy veľmi nízke, pretože je výsledkom postzygotickej udalosti.

- V prípade mutácie génu CDKN1C má matka BWSare riziko až 50% recidívy syndrómu u potomkov. Kvôli otcovskému odtlačku prsta má otec BWS teoreticky 0% riziko prenosu choroby na potomstvo, avšak 50% z nich bude nositeľmi mutácie. Nosiče kvôli matkinmu odtlačku prenesú chorobu na ďalšiu generáciu.

Bolo opísaných niekoľko rodinných prípadov s epigenetickými zmenami, demetylácia génu KCNQ1OT1 (dokonca mikrodelecia génu KCNQ1OT1), hypermetylácia génu H19, mikrodelecia IC1, ktorá môže mať makroglosiu. Z dôvodu neznámej frekvencie mikrodelecí IC1 a IC2 nie je presný výpočet genetického rizika pri týchto abnormalitách možný.

Prenatálna diagnostika

Prenatálna diagnostika BWS je možná pomocou ultrazvukového vyšetrenia plodu, ktoré môže poukázať na prerastanie alebo defekty brušnej steny. Prenatálna cytogenetická diagnóza môže odhaliť translokácie, inverzie a duplikácie. Molekulárna prenatálna diagnostika dokáže zistiť otcovské UPD alebo dokonca mutácie génu CDKN1C. O prenatálnom použití testov na vyšetrenie epigenetických zmien nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Vývoj a prognóza

Vývoj a prognóza BWS závisia nielen od presnosti klinickej diagnózy, ktorá si vyžaduje dohľad nad pacientom, ale aj od presnosti cytogenetických alebo molekulárnych vyšetrení.

Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení

Fenomény nadmerného rastu, ktoré majú prenatálny nástup a rozvíjajú sa v detstve, sa v dospelosti postupne utlmia a zmiznú.

Omphalocele by sa mala liečiť chirurgicky ihneď po narodení.

V prvých dňoch po narodení sleduje novorodenec s WBSse hladinu cukru v krvi (každých 6 hodín), aby sa predišlo hypoglykemickým krízam, ktoré môžu zanechať vážne neurologické následky.

Makroglosiu môže chirurgicky liečiť maxilofaciálny tím.

Protirakovinový dohľad je veľmi dôležitý a dosť ťažký u pacientov s WBS (u 7,5 - 10% sa tvoria nádory), najmä v prvých 6 rokoch života. Závažnosť fenotypových zmien, najmä hemihyperplázie a visceromegálie, je niekedy (ale nie nevyhnutne) spojená so zvýšeným rizikom rakoviny. Molekulárne vyšetrenia (pozri „genetické aspekty“) nám dnes umožňujú posúdiť, či má pacient s BWS zvýšené alebo nízke riziko vzniku nádoru, a to najmä nádoru Wilmsa. Na tomto základe boli vyvinuté protirakovinové skríningové a liečebné protokoly pre deti s WBS.

U pacientov s defektmi telomerov oblasti 11p15 (30% prípadov) sa odporúča brušné ultrazvuk každé 3 mesiace, striedaný s klinickou konzultáciou v prvých 6 rokoch života.

U pacientov s centromerickými poruchami (70% prípadov) sa odporúča mesačné klinické vyšetrenie v prvom roku života a brušné ultrazvukové vyšetrenie každé 3 mesiace, po ktorých nasleduje klinická konzultácia v prvých 6 rokoch života.

Plazmatické hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) sa môžu používať ako rutinný indikátor v protinádorovom sledovaní. Jeho zvýšená hladina by sa mala interpretovať podľa všeobecnej špecifickej úrovne detí s WBS, pretože AFP je všeobecne vyššia u detí s WBS ako u normálnych detí v populácii.