Celiakia (intolerancia lepku) - FETeV

Už v roku 1888 popísal Samuel Gee klinický obraz celiakie nazývanej tiež sprue. Uviedol „celiakiu“, poruchu trávenia, ktorá sa týkala hlavne detí. Až v 50. rokoch minulého storočia H.W. Spúšťačom je hustá alkoholová frakcia pšeničného proteínu gluténu - gliadín. Potom bola vyvinutá terapia bezlepkovou diétou. Ak boli pozorované, všetky príznaky choroby zmizli.

celiakia

Synonymá a iné hláskovania

  • Neznášanlivosť lepku
  • Gluténmi indukovaní enteropati
  • Sprue
  • angl.: celiakia

frekvencia

Celiakia sa čoraz viac diagnostikuje, najmä v dospelosti. Väčšie skríningové štúdie preukázali, že prevalencia celiakie v Európe sa v súčasnosti pohybuje medzi 1:50 [Loh 2007] a 1: 100 [Tom 2004]. Kvôli mnohým atypickým alebo miernym príznakom sa však počet nehlásených prípadov zdá byť ešte vyšší. Prevalencia sa môže líšiť v iných regiónoch: v Írsku je to 1: 300. Ženy sú postihnuté častejšie ako muži. Toto ochorenie sa nevyskytuje v Japonsku a subsaharskej Afrike.

Príčiny a rizikové faktory

Spúšťačom tejto choroby nie je celé zrno, ale iba určité frakcie bielkovín v zrne, ktoré sa uvoľňujú počas trávenia. Jedná sa o gliadín v pšenici a raži, hordeín v jačmeni a avenin v ovse. Gliadín v pšenici je najagresívnejší proteín a spôsobuje najviac sťažností.

Genetické faktory

V roku 2005 bol opísaný gén permeability na chromozóme 19 (MYO IXB) [Mon 2005], ktorý u niektorých pacientov s celiakiou (homozygoti s 2,3-násobne zvýšeným rizikom) zaisťuje, že gliadín môže ľahšie prechádzať medzi bunkami tenkého čreva a tým spúšťať imunitné reakcie. Avšak 40% predispozície možno nájsť v antigénoch HLA triedy II DQ2 a DQ8.

Dôležitú úlohu zohrávajú aj gény molekúl MHC na 6. chromozóme. Najsilnejšia asociácia zatiaľ existuje so sérologickým markerom HLA-DQ2, molekulou MHC triedy II. Asi 95% skúmaných populácií vykazovalo tento genotyp. Tento výsledok sa líši v závislosti od populácie. Riziko vzniku celiakie sa zvyšuje u nosiča s príslušnou génovou konšteláciou asi 40-krát. Zodpovedajúca alela sa nenašla iba u niekoľkých pacientov.

Choroby

Celiakia sa zistila aj u 35% pacientov so základným neurologickým ochorením [Had 1996].

Spúšťacie faktory

Posledné výskumy naznačujú, že existujú dve látky, ktoré pravdepodobne podporujú zničujúcu reakciu tela. Jedná sa o telu vlastnú mediátorovú látku interleukín-15 a látku retinovú kyselinu, ktorá sa dá pripraviť z vitamínu A [DeP 2011]. V súčasnosti prebiehajú výskumy s cieľom zistiť, do akej miery je možné z týchto zistení vyvinúť liek. Avšak vzhľadom na komplexný spôsob účinku týchto dvoch látok v metabolizme by to nebolo účinné bez vedľajších účinkov.

Ostatné faktory

Zatiaľ je možné len špekulovať o faktoroch životného prostredia, stravovacích návykoch alebo infekciách ako o príčinných faktoroch.

Formy a príznaky

Podľa Marshovej klasifikácie možno histologicky rozdeliť štyri rôzne stupne [mar 1992]; [Obe 1999]. Stupeň 0 je charakterizovaný zvýšením intraepiteliálnych lymfocytov (IEL) (> 40 lymfocytov na 100 buniek epitelu) s inak normálnou sliznicou tenkého čreva.

Nasleduje hyperplastické štádium (štádium 1), v ktorom> 40 IEL a kryptická hyperplázia, ale nedochádza k zhlukovaniu klkov. Deštruktívne štádium je charakterizované zvýšenou IEL, hyperpláziou krypty a atrofiou klkov (štádium 2). V poslednom štádiu je úplná atrofia klkov bez hyperplázie krypt a často normálna hodnota IEL (stupeň 3).

Ostatné formy kurzov

Okrem klasickej celiakie sa čoraz častejšie pozorujú atypické, tiché a latentné formy celiakie [Fer 1993]. Patria sem predovšetkým pacienti s „tichou“ alebo „potenciálnou“ celiakiou.

Pri „tichej“ celiakii sú zvyčajne veľmi malé alebo žiadne klinické príznaky. Zároveň však existujú klasické histologické zmeny dvanástnika a klasický vzorec protilátok [Kor 2000].

V prípade „potenciálnej“ celiakie nedochádza kedykoľvek k zmenám v štruktúre klkov-krypty. Napriek tomu sa predpokladá, že títo pacienti majú minimálne predispozíciu na celiakiu. Atrofia klkov sa však môže vyvinúť následne.

Príznaky

Príznaky u pacientov s celiakiou sú veľmi odlišné a pohybujú sa od závažných klinických obrazov s klasickými príznakmi ako napr B. hnačky, chudnutie, príznaky nedostatku a plynatosť až po črevný tichý priebeh.

V závislosti od rozsahu atrofie klkov je zhoršená absorpcia mikro- a makroživín z tenkého čreva (malabsorpcia) viac-menej výrazná. Príznaky závisia od veku postihnutého na začiatku ochorenia a od trvania ochorenia. Spravidla sa nevyskytujú súčasne a často sú pomerne nešpecifické.

Vďaka dlhodobým pozorovaniam sa choroba čoraz viac javí ako číra choroba tráviaceho traktu. Novšie poznatky skôr naznačujú systémové ochorenie, pri ktorom môže byť postihnutý takmer každý orgán. Dôvodom je pravdepodobne imunologická genéza.
Niektorí pacienti s celiakiou trpia tiež nedostatkom laktázy v dôsledku poškodenia sliznice tenkého čreva. Tráviaci enzým laktáza je zodpovedný za štiepenie laktózy na glukózu a galaktózu a ak je nedostatočne produkovaný, spôsobuje intoleranciu laktózy. So zvyšujúcou sa regeneráciou klkov tenkého čreva sa aktivita laktázy normalizuje.

Nakoniec narušená flóra tenkého a hrubého čreva vedie k patologickým fermentačným procesom, dominuje anémia a osteopénia. V zriedkavých prípadoch neliečenej celiakie sa vyskytuje akútne črevné krvácanie.

Patofyziológia

Pre normálnu a zdravú sliznicu tenkého čreva sú charakteristické výbežky v tvare prstov, klky. Táto štruktúra slúži na zväčšenie povrchu sliznice pre dostatočnú absorpciu makro a mikroživín. U ľudí s celiakiou na druhej strane konzumácia potravín obsahujúcich lepok vedie k splošteniu povrchu tenkého čreva a rozpadu klkov (villus atrophy).

Sliznica tenkého čreva už nie je schopná prenášať makro a mikroživiny do krvi. Ak expozícia lepku pretrváva dlhšiu dobu, je povrchová strata sliznice tenkého čreva taká veľká, že môže dôjsť k nedostatočnému prísunu vitamínov (kyselina listová, vitamíny K a D) a minerálov (železo, vápnik, fosfáty, zinok, horčík). Nakoniec je tiež ohrozený prísun energie, bielkovín a esenciálnych mastných kyselín do tela.

Patogenéza celiakie zahŕňa komplexnú súhru medzi exogénnymi vplyvmi, genetickými a imunologickými faktormi a reguláciou lokálnych zápalových mechanizmov. Alkoholicky rozpustná frakcia gluténu, vysokomolekulárny gliadín, pozostáva zo 4 podskupín bohatých na glutamín α, β, γ, δ. Každý jednotlivý polypeptidový reťazec môže mať imunogénny účinok a spúšťať intestinálne lézie prostredníctvom bunkami sprostredkovanej cytotoxickej reakcie v sliznici tenkého čreva.

Pri určitých stresoch, ako sú infekcie, operácie alebo tehotenstvo, môže látka gliadín čoraz viac prechádzať cez sliznicu čreva. Ten je v čreve deamidovaný špecifickými enzýmami (tkanivová transglutamináza) a spája sa so špeciálnymi receptormi makrofágov (HLA-DQ2 alebo -DQ8) [Kon 2005]. To zase aktivuje lymfocyty, ktoré spúšťajú dve rôzne kaskády imunitných reakcií. Na jednej strane je zahájená produkcia špecifických protilátok (endomysiálne protilátky, tkanivové transglutaminázové protilátky alebo antigliadínové protilátky), na druhej strane je poškodená sliznica tenkého čreva (atrofia klkov tenkého čreva).

Dôsledky a komplikácie

Celiakia sa vyznačuje celoživotnou precitlivenosťou na gluténový proteín, ktorý sa nachádza v mnohých druhoch obilia. Zápal a atrofia klkov, rovnako ako strata okraja kefky, môžu poškodiť sliznicu tenkého čreva. Príznaky môžu byť navyše výsledkom nedostatku železa, kyseliny listovej, vitamínov K a D, vápnika, fosfátu, zinku alebo horčíka.

Nedostatočná absorpcia tukov z potravy môže viesť k steatorea. Neabsorbované mastné kyseliny môžu tiež tvoriť s vápnikom nerozpustné vápenaté mydlá.

Komplikácie celiakie, ako sú zlomeniny kostí [Lud 2007a] a lymfómy [Cat 2002], sa vyskytujú iba vtedy, ak je diagnóza veľmi neskoro alebo ak sa vyskytnú vážne chyby v stravovaní. Diétne refraktérna kúra sa vyskytuje o niečo menej ako 2%, čo súvisí s výrazne zvýšeným rizikom lymfómu.

Formy prejavu

Dermatitis herpetiformis Duhring

Tu sa často objavujú symetricky svrbiace pľuzgiere, najmä na lakťoch, kolenách a zadku. Pod mikroskopom sú viditeľné zrnité usadeniny IgA v oblasti dermo-epidermálneho spojenia. Príčinou je pravdepodobne autoantigén - epidermálna transglutamináza, ktorá úzko súvisí s tkanivovou transglutaminázou [Sár 2002]. Kožné príznaky sú reverzibilné pri diéte bez obsahu gliadínu [Koo 2000].

Ďalšími formami sú chronická anémia z nedostatku železa, regresný nárast transamináz pri bezlepkovej diéte, osteoporóza a ďalšie choroby [Fas 2001]. Významne zvýšená miera potratov, ktorá sa pri dodržiavaní bezlepkovej diéty opäť normalizuje, nie je dostatočne známa. Neurologické sprievodné ochorenia, ako sú polyneuropatie [Lud 2007b], neboli doteraz adekvátne zohľadnené.

Časté komorbidity

osteoporóza

Pacienti s celiakiou často vykazujú zníženú kostnú denzitu [Wal 1995]. Po liečbe sa opäť približuje k normálnym hodnotám, najmä u detí [Ard 2003]. Riziko zlomeniny je zvýšené iba mierne [Tho 2003]. Neliečená celiakia naopak vedie k zníženiu kostnej denzity [Mus 1999].

Znížená absorpcia vápnika vedie k sekundárnej hyperparatyreóze. To vedie k stimulácii enzýmu 1alfa-hydroxylázy, ktorého reakciou sa získa aktívny vitamín D3. Ak sa vitamín D3 stretne s defektnými enterocytmi s deaktivovanými receptormi vitamínu D3 a zníženou expresiou transportných proteínov vitamínu D, dôjde ku katabolickému metabolizmu kostí [Car 1988].

Autoimunitné choroby

Je tiež známa asociácia autoimunitných chorôb s celiakiou. Autoimunitná tyroiditída, diabetes mellitus typu I a reumatoidná artritída sa vyskytujú spolu s celiakiou v asi 3 až 5% prípadov. Prevalencia autoimunitných chorôb rastie s dĺžkou expozície lepku [Ven 1999]. Predpokladá sa, že bežné genetické faktory a narušená imunitná regulácia sú príčinou zvýšeného výskytu celiakie pri autoimunitných ochoreniach [Jae 2001].

Obzvlášť vysoký výskyt ochorenia je zaznamenaný u pacientov so selektívnym nedostatkom IgA. Na rozdiel od bežnej populácie je u týchto pacientov 10 až 15-krát vyššia pravdepodobnosť vzniku celiakie. V dôsledku poškodenia črevnej sliznice nedochádza k dostatočnému vstrebávaniu dôležitých živín. Jedinou možnosťou liečby je celoživotná bezlepková diéta.

Diagnóza

Celiakia je diagnostikovaná iba asi u 1/3 osôb postihnutých typickými brušnými problémami, ako sú hnačky, a menej často bolesťami brucha. K diagnostike väčšinou vedú stopy ako členovia rodiny s celiakiou, anémiou z nedostatku železa, osteoporózou, úbytkom hmotnosti alebo vyšetrením biopsie z dvanástnika počas gastroskopie.

Okrem toho sú badateľné typické makroskopické zmeny, ako sú mikronodulárne vzory, mozaikové povrchy, zárezy so zárezmi, zmenšené alebo chýbajúce Kerckringove záhyby, pre ktoré sa v ďalšom priebehu diagnostikuje celiakia.

Včasná diagnóza

V súčasnosti existujú zlepšenia v oblasti včasnej diagnostiky. Je ponúkaný skríning s protilátkovými testami, ako sú endomysiálne protilátky a protilátky proti tkanivovej transglutamináze. Diferencovaná diagnóza sa však naďalej stanovuje pomocou biopsií tenkého čreva. Na základe kritérií ESPGAN [Eur 1990] existujú dôkazy o atrofii klkov v sliznici tenkého čreva v potravinách obsahujúcich lepok, ktorá sa zlepšuje pri bezlepkovej diéte. Ďalej možno zistiť zvýšené hladiny určitých protilátok špecifických pre celiakiu, ako je IgA anti-endomysium [Cho 1983] alebo IgA anti-tkanivová transglutamináza [Die 1997], ktoré sa normalizujú bezlepkovou diétou.

Pre presnú diagnózu je potrebné odobrať najmenej 3 biopsie z dvanástnikovej časti; v pochybných prípadoch (latentná alebo potenciálna celiakia) sa odoberajú z biopsie dvanástnika tiež 2 biopsie.

Biopsia tenkého čreva

Biopsia tenkého čreva je jedinou presvedčivou a uznávanou vyšetrovacou metódou. Pomocou malej kovovej kapsuly na tenkej trubici sa z najvyššej časti tenkého čreva odoberie vzorka malého tkaniva. To umožňuje priame vyšetrenie sliznice tenkého čreva.

V prípade celiakie biopsia ukazuje zmenšenie črevných klkov a zvýšenie počtu lymfocytov v epiteli tenkého čreva (> 40 IEL/100 epiteliálnych buniek). Histologické hodnotenie by sa malo vykonať pomocou Marshových kritérií, pričom Marsh 3a - 3c zodpovedá celiakálnej diagnóze.

Diagnostika protilátok

Diagnózu je možné stanoviť pomocou testu na prítomnosť protilátok v krvi (protilátky proti gliadínu, protilátky proti endomýziu, protilátky proti retikulínu). Ďalšou možnosťou je detekcia typických protilátok proti gliadínu v krvi. Negatívny test na protilátky nevylučuje celiakiu, pretože nie u všetkých postihnutých osôb sa v krvi vytvárajú špeciálne protilátky proti gliadínu.

Protilátky proti gliadínu sú v dospelosti extrémne nespoľahlivé, a preto by sa už nemali používať samostatne. Chybnú diagnózu prostredníctvom špecifických protilátok (endomyziálne, protilátky proti tkanivovej transglutamináze) možno urobiť u menej ako 10% postihnutých osôb, ktoré majú nedostatok imunoglobulínu A [McM 1991].

Laboratórna diagnostika

Vyšetrenie krvných parametrov často odhalí anémiu spôsobenú nedostatkom železa, vitamínu B12 a vitamínu K, ktorá vedie k sklonu ku krvácaniu, ako aj k nedostatku zinku, vápnika a horčíka

Racionálna diagnostika

Najracionálnejšou stratégiou pre podozrenie na celiakiu z hľadiska nákladovej efektívnosti (kombinácia najlepšieho diagnostického výťažku a najnižších nákladov) je stanovenie protilátok proti tkanivovej transglutamináze a, ak je pozitívna, gastroskopická duodenálna biopsia [Dor 2008]. Štúdie preukázali, že včasná diagnóza môže byť užitočná aj pri tichej celiakii, aby sa zabránilo závažným komplikáciám [Rub 2009].

Diferenciálna diagnostika

Vzhľadom na nie veľmi špecifickú histológiu sliznice tenkého čreva sú možné diferenciálne diagnózy, ako napríklad:

  • Potravinové alergie (najmä kravské mlieko a sójové bielkoviny)
  • Infekcie črevného traktu (podobné poškodenie sliznice)
  • autoimunitné gastrointestinálne ochorenia
  • Imunodeficiencia, AIDS
  • Reakcie odmietnutia transplantátu
  • Ožarovanie alebo liečba cytotoxickými liekmi
  • extrémna podvýživa
  • Mikrovilózna atrofia dieťaťa
  • cystická fibróza
  • vrodená nedostatočnosť pankreasu
  • vrodené chyby črevných enzýmov (nedostatok laktázy)
  • Crohnova choroba
  • Whippleova choroba

terapia

V súčasnosti sa testujú niektoré formy liekovej terapie, napríklad enzymatická terapia degradácie imunologicky aktívnych epitopov gliadínu [Sha 2002] alebo stabilizácia intestinálnej permeability pomocou AT-1001 [Pat 2007]. Doteraz však žiadna forma terapie nepreukázala žiadny klinický úspech.