Chlortalidón verzus hydrochlorotiazid na liečbu primárnej arteriálnej hypertenzie - online
pozadie
Je dokázané, že lieková terapia arteriálnej hypertenzie (po počiatočných alebo paralelných opatreniach na zmenu životného štýlu) znižuje úmrtnosť a riziko kardiovaskulárnych príhod (infarkt myokardu, mozgová príhoda), hypertenzných srdcových chorôb alebo srdcového zlyhania. V liečbe hypertenzie majú diuretiká dôležitú úlohu ako kombinovaná liečba, tak ako monoterapia. Najbežnejšie predpisovaným diuretikom na svete je tiazidové diuretikum hydrochlorotiazid (HCT). Prax v oblasti predpisovania liekov v Nemecku nie je výnimkou: HCT sa predpisuje viac ako 30-krát častejšie ako chlortalidón (CTDN) [1], aj keď už roky sa diskutuje o tom, že CTDN môže byť pri znižovaní krvného tlaku a kardiovaskulárnych parametrov nadradený HCT. Takže je nesprávne predpisovať hydrochlorotiazid tak často?
metodológia
Pragmatické hľadanie literatúry v najväčšej lekárskej databáze Medline (PubMed; Národná lekárska knižnica USA, National Institutes of Health) hľadalo priame komparatívne štúdie medzi HCT a CTDN, ako aj metaanalýzy, systematické prehľady a komentáre/úvodníky.
Hydrochlorotiazid a chlortalidon - antihypertenzíva od samého začiatku
Hydrochlorotiazid (HCT) bol schválený už v roku 1958, čo z neho robí jedno z prvých antihypertenzív. Už v roku 1967 randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia koncových ukazovateľov (Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents [2]) preukázala, že antihypertenzívna liečba HCT môže zabrániť kardiovaskulárnym príhodám u pacientov s ťažkou diastolickou hypertenziou. V roku 1970 sa rovnaký účinok prejavil u pacientov so stredne ťažkou diastolickou hypertenziou [3]. Priaznivé výsledky liečby HCT potvrdila Európska pracovná skupina pre vysoký krvný tlak u starších ľudí 1985 [4].
Tieto údaje poskytli HCT popredné miesto v liečbe arteriálnej hypertenzie veľmi skoro. Zároveň však štúdie na mladších pacientoch s nízkym kardiovaskulárnym rizikom mohli preukázať iba mierny liečebný účinok alebo neboli dostatočne účinné pre túto otázku. Štúdia z Osla z roku 1980 po 66 mesiacoch pozorovania nepreukázala signifikantný prínos denného podávania 50 mg HCT v porovnaní s placebom z hľadiska mortality z akejkoľvek príčiny, kardiovaskulárnej mortality a kardiovaskulárnych príhod (pacienti s počiatočnými hodnotami systolického tlaku krvi medzi 150 a 179 mm Hg) [5 ]. V intervenčnej skupine sa významne menej často vyskytli iba cerebrovaskulárne príhody.
CTDN bol schválený dva roky po HCT. Štúdie sledovaného parametra v liečbe hypertenzie, ktoré boli zverejnené oveľa neskôr, vysvetľujú okrem iného „náskok“ HCT na trhu s antihypertenzívami. Účinnosť koncového bodu bola tiež preukázaná pre CTDN v niekoľkých veľkých štúdiách, väčšinou však nie v porovnaní so samotným placebom, ale s placebom plus/alebo komparatívnou liečbou. Tu by sa mala spomenúť predovšetkým štúdia SHEP (Systolická hypertenzia u starších ľudí) [6] a štúdia ALLHAT (Liečba antihypertenzívami a znižovaním lipidov na prevenciu srdcového infarktu) [7].
Porovnanie medzi HCT a CTDN: klinicky významné koncové ukazovatele
Aj keď sa často uvádza MRFIT, aby demonštroval nadradenosť CTDN nad HCT, tento záver bol kritizovaný. Pri podávaní HCT alebo CTDN nedošlo k náhodnej randomizácii, takže výsledky možno pripísať aj charakteristikám študijných centier, ktoré neboli zaznamenané, alebo iným skresľujúcim faktorom. Okrem toho sa CTDN podával častejšie vo vyššej dávke a u pacientov s CTDN bola - náhoda - takmer dvojnásobná pravdepodobnosť, že budú v intervenčnej skupine MRFIT, takže dostali intenzívnejšie pokyny týkajúce sa zmeny faktorov životného štýlu. Vedľajšie účinky ako hypokaliémia a hyperurikémia boli častejšie u tých, ktorí boli liečení CTDN, čo nie je prekvapujúce vzhľadom na vyššie dávky CTDN. [8]. V intervenčnej skupine nebol štatisticky významný rozdiel medzi CTDN a HCT s ohľadom na kardiovaskulárne príhody (aHR 0,79 [95% CI: 0,59–1,08]). Je preto otázne, či sú tieto údaje dostatočné na uprednostnenie CTDN. Napriek tomu rôzne metaanalýzy, ktoré zahŕňajú túto štúdiu, vedú k záveru, že CTDN je nadradený HCT [9, 10]. Autorom, ktorí hodnotia túto štúdiu kriticky, chýba takéto jednoznačné odporúčanie [11, 12].
Nepriame dôkazy o podradnosti HCT ako antihypertenzného diuretika ukazujú štúdie ACCOMPLISH, v ktorej vysokorizikoví pacienti s hypertenziou dosiahli lepšie výsledky pri kombinácii amlodipínu a benazeprilu ako pri HCT a benazeprilu [14].
Porovnanie medzi HCT a CTDN: zníženie krvného tlaku
Pretože neexistujú žiadne priame porovnávacie štúdie s dostatočne veľkým počtom prípadov medzi týmito dvoma látkami, pokiaľ ide o klinicky významné koncové ukazovatele, na zníženie krvného tlaku by sa dalo pozerať porovnateľne.
Aktuálny Cochrane Review bol publikovaný o druhom aspekte, ktorý sa zaoberá predovšetkým znížením krvného tlaku závislým od dávky a po druhé nežiaducimi účinkami (ADR) na draslík, kyselinu močovú alebo hladinu cukru v krvi [15]. Práca obsahuje 60 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií diuretík vs. placeba so šiestimi rôznymi tiazidovými diuretikami (spoľahlivé údaje iba pre HCT, CTDN a indapamid). Účastníkmi bolo 11 282 pacientov s priemerným vekom 55 rokov, ktorí sa liečili osem týždňov. Z preskúmania vyplynulo, že iba HCT malo na dávku závislý účinok na krvný tlak (pri 6,25 mg sa dosiahlo zníženie o 4/2 mm Hg, pri 12,5 mg 6/3 mm Hg, pri 25 mg 8/3 mm Hg a pri 50 mg 11/5 mm Hg).
Na rozdiel od HCT vyvíja CTDN svoje maximálne zníženie krvného tlaku aj pri najnižšej dávke (12,5 mg), zvýšenie dávky nad maximum 25 mg nemalo žiadny ďalší účinok. 12,5 mg CTDN spôsobilo zníženie krvného tlaku medzi 8/4 a 10/4 mm Hg a bolo takmer rovnako účinné ako 50 mg HCT.
Všetky skúmané látky znižovali draslík v sére spôsobom závislým od dávky a zvýšeným obsahom kyseliny močovej, celkového cholesterolu a triglyceridov, tiež v závislosti od dávky. Zvýšenie hladiny cukru v krvi bolo možné zreteľne preukázať iba pri CTDN.
Mnohé z tu dosiahnutých výsledkov sú známe už roky. Metaanalýza z roku 2012 už skúmala rozdielnu antihypertenznú účinnosť troch diuretík HCT, CTDN a bendroflumetiazidu a odhadovala sa na nevyhnutnú dávku 1,4 mg, 8,6 mg a 26,4 mg na zníženie krvného tlaku o 10 mm Hg [16].
Boli však publikované tri porovnávacie štúdie s nízkym počtom prípadov [17, 18, 19]. Bolo vykonané porovnanie 2 x 50 mg CTDN verzus 1 x 100 mg HCT [17, 18] a 1 x 12,5–25 mg CTDN oproti 25–50 mg HCT [19]. V žiadnej zo štúdií nebol rozdiel medzi týmito dvoma látkami.
Súhrnné hodnotenie
Na otázku, či pri liečbe hypertenzie majú byť uprednostňované CTDN alebo HCT, nemožno z aktuálnych údajov a dôkazov jednoznačne odpovedať. Britský národný inštitút pre vynikajúce zdravie a starostlivosť (NICE) vidí výhody CTDN z hľadiska dostupných retrospektívnych porovnávacích štúdií a vo svojich pokynoch odporúča používať CTDN v dávke 12,5–25 mg denne alebo indapamid namiesto HCT alebo bendroflumetiazidu. NICE odporúča tiazidové diuretiká pri začiatočnej liečbe ako liečivo druhej voľby iba v prípade, ak nie je tolerovateľný antagonista vápnika [20]. Toto odporúčanie sa zatiaľ nenašlo v nemeckých pokynoch (napr. Platnosť pokynov Nemeckej ligy pre hypertenziu a Nemeckej spoločnosti pre hypertenziu [21]). Publikácia Národného pokynu pre starostlivosť o hypertenziu je oznámená až na rok 2015 [22].
Najdôležitejšie rozdiely medzi HCT a CTDN je možné zhrnúť takto [23]:
Konflikt záujmov: žiadne.
Prof. Dr. med. Andreas Sönnichsen
Inštitút pre všeobecné lekárstvo a rodinné lekárstvo
1. Oßwald H, Mühlbauer B. Diuretiká. In: Schwabe U, Pfaffrath D (vyd.). Správa o predpisovaní liekov 2014. Berlin, Heidelberg: Springer, 2013: 651–65
2. Kooperatívna študijná skupina pre správu veteránov pre antihypertenzívne látky. Účinky liečby na morbiditu a hypertenziu: výsledky u pacientov s diastolickými tlakmi v priemere od 115 do 129 milimetrov ortuti. JAMA 1967; 202: 1028-1034
3. Spolupráca študijnej skupiny pre správu veteránov pre antihypertenzíva. Účinky liečby na morbiditu a hypertenziu: výsledky u pacientov s diastolickým krvným tlakom v priemere 90 až 114 mm Hg. JAMA 1970; 213: 1143-1152
4. Amery A, Birkenhäger W, Brixko P a kol. Úmrtnosť a chorobnosť vyplývajú z pokusu Európskej pracovnej skupiny pre vysoký krvný tlak u starších ľudí. Lancet 1985; 1: 1349-1354
5. Helgeland A. Liečba miernej hypertenzie: päťročné kontrolované skúšanie s drogami. Štúdia z Osla. Am J Med 1980; 69: 725-732
6. SHEP Cooperative Research Group. Prevencia mozgovej príhody antihypertenznou liečbou u starších osôb s izolovanou systolickou hypertenziou: konečné výsledky Systolickej hypertenzie u starších ľudí (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-3264
7. Pracovníci a koordinátori ALLHAT za skupinu ALLHAT Collaborative Research Group. Hlavné výsledky u vysokorizikových pacientov s hypertenziou randomizovaných na inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátor kalciových kanálov oproti diuretikám: antihypertenzívna a lipidová liečba na prevenciu srdcového infarktu (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997
8. Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR a kol. Chlortalidón znižuje kardiovaskulárne príhody v porovnaní s hydrochlorotiazidom. Spätná kohortová analýza. Hypertenzia 2011; 57: 689-694
9. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlortalidón v porovnaní s hydrochlorotiazidom pri znižovaní kardiovaskulárnych príhod. Systematické preskúmanie a sieťové metaanalýzy. Hypertenzia 2012; 59: 1110-1117
10. DiNicolantonio JJ. Hydrochlorotiazid: je to múdra voľba? Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 807-814
11. Neff KM, Nawarskas JJ. Hydrochlorotiazid verzus chlortalidon pri liečbe hypertenzie. Cardiol Rev 2010; 18: 51-56
12. Ernst ME, Moser M. Použitie diuretík u pacientov s hypertenziou. N Engl J Med 2009; 361: 2153-2164
13. Dhalla IA, Gomez T, Yao Z a kol. Chlortalidón verzus hydrochlorotiazid na liečbu hypertenzie u starších dospelých Ann Intern Med 2013; 158: 447-455
14. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL a kol. Benazepril plus amlodipín alebo hydrochlorotiazid na hypertenziu u vysoko rizikových pacientov. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28
15. Musini VM, Nazer M, Bassett K a kol. Účinnosť monoterapie tiazidovými diuretikami na primárnu hypertenziu pri znižovaní krvného tlaku. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, vydanie 5. Art. No: CD003824
16. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Metaanalýza vzťahov medzi dávkou a reakciou hydrochlorotiazidu, chlórtalidónu a bendroflumetiazidu na krvný tlak, draslík v sére a uráty. Hypertenzia 2012; 59: 1104 - 1109
17. Bowlus WE, Langford HG. Porovnanie antihypertenzného účinku chlórtalidónu a hydrochlorotiazidu. Clin Pharmacol Ther 1964; 5: 708-11
18. Finnerty FA. Dvojito zaslepená štúdia chlortalidónu a hydrochlorotiazidu u ambulantnej populácie s miernou hypertenziou. Angiology 1976; 27: 738-44
19. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ a kol. Porovnávacie antihypertenzívne účinky hydrochlorotiazidu a chlórtalidónu na ambulantný a kancelársky krvný tlak. Hypertenzia 2006; 47: 352-8
20. Národné centrum klinických pokynov. Hypertenzia: klinické zvládnutie primárnej hypertenzie u dospelých. 2011. www.nice.org.uk/guidance/cg127/evidence/cg127-hypertension-full-guideline3 (posledný prístup 3. novembra 2014)
21. nemecká liga pre vysoký tlak e.V. DHL - Nemecká spoločnosť pre hypertenziu. Pokyny pre liečbu arteriálnej hypertenzie. AWMF register č. 046/001; 2008. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/046–001_S2_ Verwaltung_der_arterielle_Hyperto nie_abgelaufen.pdf (posledný prístup 3. novembra 2014)
22. Ollenschläger G, za program NVL od spoločností BÄK, KBV a AWMF. Národné usmernenie o starostlivosti o hypertenziu. Registračné číslo nvl - 009. Plánované dokončenie 1.8.2015. http: // www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/nvl-009.html (posledný prístup 3. novembra 2014)
23. Varenie MM. Tiazidové diuretiká na vysoký krvný tlak: hydrochlorotiazid alebo chlóralidón? Výhody programu DEGAM od 24. augusta 2014
1 Inštitút všeobecného lekárstva a rodinného lekárstva, University of Witten/Herdecke, Witten
2 Katedra všeobecného lekárstva, Univerzita vo Freiburgu
Recenzovaný článok vložený: 05.11.2014, prijatý: 24.11.2014