Cukrovka pri hepatálnej insuficiencii Cielený výber a dávkovanie antidiabetických liekov
Schweikert-Wehner, Peter M.
Ak je ochorenie pečene prítomné súčasne, majú antidiabetické lieky iný účinok. Tendencia k hypoglykémii je u týchto pacientov s diabetom obvykle pomerne výrazná.
V Nemecku sú ochorenia pečene v súčasnosti na 5. mieste v štatistike úmrtnosti. U 25- až 45-ročných pacientov sú dnes dokonca hlavnou príčinou smrti. Dôležitú úlohu v tom zohráva cirhóza pečene, ktorej výskyt sa v posledných rokoch ustavične zvyšuje. V súčasnosti sa predpokladá výskyt 350 000 ľudí s cirhózou (1 na 240 obyvateľov), takže sa ekonomické škody spôsobené chorobami pečene odhadujú na približne 5 miliárd eur ročne (1).
Ochorenie pečene a diabetes mellitus spolu úzko súvisia. Cukrovka typu 2 je hlavným rizikovým faktorom pre vývoj nealkoholického tuku v pečeni (NASH) a považuje sa za nepriaznivý faktor pri hepatitíde B a C. Pacienti s cirhózou pečene majú výrazne vyššie riziko cukrovky („cukrovka z pečene“) aj bez predchádzajúcej cukrovej choroby.
Výskyt intolerancie glukózy u pacientov s cirhózou sa odhaduje na 20–60%. Zjavný diabetes mellitus je diagnostikovaný u 20–30% všetkých pacientov s cirhózou (2). U týchto pacientov možno preukázať zvýšenú produkciu glukózy v pečeni a zhoršenú absorpciu glukózy v periférnych tkanivách. S postupujúcim zlyhaním pečene sa navyše vyvíja inzulínová rezistencia. Vyplýva to hlavne z poruchy pečeňového klírensu inzulínu (3). Všeobecne môže byť hepatálny metabolizmus a vylučovanie liekov pri ochoreniach pečene významne narušené (4).
Inzulíny: U pacientov so zhoršenou funkciou pečene môže byť potreba inzulínu znížená v dôsledku zníženej kapacity glukoneogenézy a zníženého metabolizmu inzulínu. To tiež vedie k zvýšenému riziku hypoglykémie, ktorú je možné kompenzovať iba nedostatočne v prípade ochorenia pečene - hlavne z dôvodu zhoršeného ukladania glykogénu. Z týchto dôvodov je výhodnejší ľudský inzulín („normálny inzulín“) ako iné inzulíny. Okrem toho je nevyhnutná dôsledná kontrola hladiny cukru v krvi (2).
Metformín: Znižuje produkciu glukózy v pečeni a inzulínovú rezistenciu. Metformín znižuje hladinu transamináz a výskyt hepatocelulárneho karcinómu. Pretože vylučovanie laktátu v pečeni je pri cirhóze pečene znížené, metformín sa už nemá používať, ak cirhóza pečene progreduje alebo ak dôjde k akútnej intoxikácii alkoholom (riziko laktátovej acidózy) (2).
Sulfonylmočoviny (glibenklamid, gliklazid, glimepirid a gliquidon): Sú metabolizované hlavne v pečeni prostredníctvom CYP 2C9. Podľa súčasných poznatkov nie sú metabolity farmakologicky aktívne. U pacientov s poškodením funkcie pečene je eliminácia z plazmy oneskorená. Prierezová štúdia s 346 pacientmi s cukrovkou ukazuje zdvojnásobenie rizika fibrózy u sulfonylmočovín (5).
Bolo tiež hlásené reverzibilné zvýšenie transamináz. Ďalej sa neodporúča používať kvôli zvýšenému riziku hypoglykémie pri ochoreniach pečene. Závažná dysfunkcia pečene je v každom prípade kontraindikáciou (6).
Glinid: Nateglinid a repaglinid majú podobný profil účinku ako sulfonylmočoviny, ale majú výrazne kratšie polčasy, čo ich kvalifikuje ako terapeutické látky na liečbu postprandiálnych maximálnych hladín cukru v krvi. To znižuje obávané riziko hypoglykémie. Neexistujú však žiadne štúdie o pacientoch s hepatálnou insuficienciou. Počas liečby boli hlásené jednotlivé prípady zvýšenia pečeňových enzýmov. Prípady závažnej dysfunkcie pečene sú veľmi zriedkavé.
Obe látky sa metabolizujú v pečeni. Účinok metabolitov nehrá významnú klinickú úlohu. Koncentrácia repaglinidu sa pri hepatálnej insuficiencii výrazne zvyšuje (AUC až 4-násobne). Nateglinid a repaglinid sú kontraindikované pri ťažkej hepatálnej insuficiencii (6).
Pioglitazón: Aj pri krátkodobej liečbe sa u diabetikov 2. typu zlepšuje obsah tuku v pečeni a histológia pečene. Pioglitazón znižuje závažnosť fibrózy a inzulínovú rezistenciu pečene, svalov a tukového tkaniva. Uvoľňovanie voľných mastných kyselín z pečene klesá (7). Pioglitazón sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP 2C8 - prostredníctvom alfa-hydroxylácie radikálovo reaktívneho uhlíka vedľa aromatického - na hydroxypioglitazón (metabolit M-IV). Tento metabolit má asi 3-násobok účinku pioglitazónu. Aj keď celková koncentrácia pioglitazónu zostáva v prípade poškodenia funkcie pečene zhruba rovnaká, je možné očakávať zníženú účinnosť v dôsledku zníženého metabolizmu. Pri závažnej hepatálnej insuficiencii je pioglitazón kontraindikovaný (6).
Analógy GLP1: Ako inkretínové mimetiká stimulujú sekréciu inzulínu závislú od glukózy, ale tiež znižujú telesnú hmotnosť, inzulínovú rezistenciu a hladinu transamináz (7). Eliminácia je heterogénna. Metabolizujú sa ako bielkoviny. Iba exenatid sa vylučuje primárne obličkami.
Exenatid v retardovanej forme: Bydureon® sa, ako je uvedené vyššie, ťažko metabolizuje v pečeni. Nie sú k dispozícii žiadne štúdie s pacientmi s hepatálnou insuficienciou. U pacientov s ochorením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pretože nie sú k dispozícii údaje, nemal by sa používať pri ťažkej hepatálnej insuficiencii (8).
Liraglutid zlepšuje zápal a fibrózu u pacientov s nealkoholickým tukom v pečeni a diabetes mellitus (9). V štúdii LEAN sa mohlo preukázať, že v porovnaní s placebom sú častejšie kritériá rozlíšenia NASH (39 oproti 9%), zlepšenie obsahu tuku v pečeni (83 oproti 45%) a menej často zhoršenie fibrózy (9 oproti 36 %) sa vyskytujú (10).
V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi je expozícia liraglutidu znížená o 13–23% u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Zníženie dávky nie je u týchto pacientov potrebné. Liraglutid je kontraindikovaný pri ťažkej poruche funkcie pečene (8).
Dulaglutid: V porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou vykazujú pacienti s poškodenou funkciou pečene štatisticky významný pokles expozície delaglutidu až o 30–33% pre priemerné Cmax a AUC. Zdá sa, že nie je potrebná žiadna úprava dávky. Použitie pri ťažkej hepatálnej insuficiencii sa neodporúča (8).
Inhibítory DPP-4: Vzhľadom na nízke riziko hypoglykémie by mohli byť sľubnými látkami sitagliptín, saxagliptín a vildagliptín. Sitagliptín tiež znižuje sérové transaminázy. Neboli však pozorované žiadne účinky na histologické parametre pečene. Vildagliptín je tiež schopný znižovať hladinu transamináz a má pozitívny vplyv na obsah tuku v pečeni (7).
Sitagliptín: Sitagliptín sa vylučuje hlavne (79%) nezmenený v moči; jeho metabolizmus hrá podradnú úlohu. Bolo zistených 6 metabolitov (prostredníctvom CYP), ktoré nie sú aktívnymi zložkami. U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne štúdie s pacientmi so závažnou dysfunkciou pečene (skóre Child-Pugh> 9), preto sa pri ich podávaní odporúča opatrnosť (8).
Saxagliptín: Saxagliptín sa vylučuje obličkami a pečeňou. Metabolizmus saxagliptínu prebieha hlavne prostredníctvom cytochrómu P-450 3A4/5. Hlavným metabolitom saxagliptínu je tiež selektívny, reverzibilný, kompetitívny inhibítor DPP-4, ktorý je o polovicu účinnejší ako saxagliptín. U jedincov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou insuficienciou bola expozícia saxagliptínu zvýšená o 1,1, 1,4 a 1,8 krát. Saxagliptín sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou a neodporúča sa používať u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (8).
Inhibítory SGLT-2: Znižujú hladinu cukru v krvi a telesnú hmotnosť obličkovým tubulárnym vylučovaním glukózy. V štúdiách bolo možné pozorovať zníženie transamináz, ktoré je pravdepodobne založené na znížení hladín a hmotnosti Hba1C. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku na histológiu pečene (7).
Dapagliflozín sa rozsiahle metabolizuje, hlavne produkuje dapagliflozín-3-O-glukuronid. Tento alebo iné metabolity neprispievajú k účinku na zníženie hladiny cukru v krvi. U jedincov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh triedy A a B) boli priemerné hodnoty Cmax až o 12% a AUC vyššie o 36% v porovnaní s hodnotami zodpovedajúcich zdravých kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné.
U jedincov s ťažkým poškodením funkcie pečene boli priemerné hodnoty Cmax dapagliflozínu o 40% a AUC o 67% vyššie ako v prípade zodpovedajúcich zdravých kontrol. Preto nie je potrebná úprava dávky u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 5 mg. Ak je táto dávka dobre znášaná, môže sa zvýšiť na 10 mg.
Empagliflozín: V klinických štúdiách boli pozorované prípady poškodenia pečene. Empagliflozín sa vylučuje predovšetkým obličkami. V ľudskej plazme sa nenašli žiadne základné metabolity. U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie pečene podľa klasifikácie podľa Childa-Pugha sa AUC empagliflozínu zvýšila približne o 23, 47 a 75% a Cmax približne o 4, 23 a 48% v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Úprava dávky preto nie je potrebná u pacientov s miernou a stredne závažnou dysfunkciou pečene.
Okrem toho, pretože terapeutické skúsenosti u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sú obmedzené, použitie empagliflozínu sa v tejto skupine pacientov neodporúča.
Ertugliflozín, ktorý je na začiatku dostupný iba v kombinácii so sitagliptínom pod obchodným názvom Steglujan®, sa primárne vylučuje metabolizmom, hlavne O-glukuronidáciou sprostredkovanou UGT1A9 a UGT2B7. 2 výsledné glukuronidy sú farmakologicky neaktívne v klinicky relevantných koncentráciách.
Stredné poškodenie funkcie pečene (podľa klasifikácie Child-Pugh) neviedlo k zvýšeniu expozície ertugliflozínu. S pacientmi so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú klinické skúsenosti. U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene preto nie je potrebná úprava dávky Steglujanu®.
Pretože použitie lieku Steglujan ® u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene nebolo skúmané, neodporúča sa u týchto pacientov (11).
- Aj keď existujú iba obmedzené údaje o použití antidiabetík pri hepatálnej insuficiencii, metformín, pioglitazón, liraglutid a sitagliptín majú pozitívne a ochranné vlastnosti pri ochoreniach pečene a môžu sa použiť v triedach A a B podľa Childa-Pugha.
- V prípade závažnej dysfunkcie pečene (dieťa C) sa podľa súčasného stavu vedomostí môže pri prísnej kontrole hladiny cukru v krvi podať iba inzulín a dapagliflozín. ▄
DR. rer. nat. Peter M. Schweikert-Wehner
Lekáreň v okresnej nemocnici v Mechernichu
Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za prednášky od Sanofi-Aventis a Berlin-Chemie, ako aj náhradu cestovných výdavkov od Sanofi-Aventis.