Cyklus močoviny - biochemický cyklus

močovinového cyklu

Štiepenie bielkovín

V rámci neustáleho rozkladu a hromadenia štrukturálnych proteínov v tele sa neustále hromadia voľné aminokyseliny, ktoré telo môže buď znova použiť na syntézu nových proteínov, alebo ich inak rozložiť. Aminoskupinu je možné odštiepiť od príslušnej aminokyseliny dvoma spôsobmi. Častejší je prenos aminoskupiny na a-keto kyselinu, ktorá sa potom stane aminokyselinou. Toto je známe ako Transaminácia. Je to oveľa vzácnejšie Odminovanie, uvoľňovanie aminoskupiny ako amoniaku (NH3). Je potrebná akákoľvek transaminácia Pyridoxal fosfát (PALP) ako kofaktor (koenzým). Toto je aktívna forma vitamínu B6, ktorý často hrá úlohu pri reakciách metabolizmu aminokyselín.

Transport dusíka v krvi

Prostredníctvom procesu Transaminácia Na periférii, hlavne v bunkách kostrového svalstva, sú atómy dusíka naviazané na aminokyseliny vo forme aminoskupiny. Tieto sa potom môžu uvoľniť do krvi a dostať sa do pečene. Tu sú zvlášť vhodné aminokyseliny, ktorých syntéza sa môže uskutočňovať z medziproduktov hlavných metabolických dráh, napríklad z citrátového cyklu.

Toto je centrálna aminokyselina v doprave dusíka Glutamát, ktorý sa produkuje v periférnych bunkách tela prenosom aminoskupiny na α-ketoglutarát. Ten potom slúži ako substrát pre transamináciu alebo môže absorbovať ďalšiu aminoskupinu a potom sa použije ako a Glutamín uvoľnená do krvi. V ľudskom tele je glutamín aminokyselina s najvyššou plazmatickou koncentráciou a používa sa hlavne na transport dusíka do obličiek, ale aj do pečene. V obličkách sa glutamín skutočne rozkladá na amoniak. Tu to však slúži na neutralizáciu kyselín v okolí moču a vylučuje sa v oblasti proximálneho tubulu.

Ďalším zástupcom týchto aminokyselín je Alanín. Predstavuje najdôležitejší transportný mechanizmus dusíka z kostrových svalov do pečene. Alanín sa tvorí v periférnych bunkách glutamátom, ktorý prenáša svoju aminoskupinu na pyruvát. Alanín sa potom použije v pečeňových bunkách na vytvorenie aspartátu z oxaloacetátu. Po uvoľnení aminoskupiny zostáva pyruvát, ktorý sa potom môže metabolizovať v mitochondriách alebo priviesť do glukoneogenézy. V druhom prípade, ak sa glukóza dostane späť do svalov, kde sa oxiduje na pyruvát, vytvorí sa cyklus. Tu sa tiež hovorí o Alanínový cyklus.

močovina je produktom močovinového cyklu a je uvoľňovaný do krvi pečeňou. Je to vo vode rozpustná látka, ktorá obsahuje dva atómy dusíka. Spolu s glutamínom je najdôležitejšou molekulou pri transporte dusíka v krvi.

Cyklus močoviny v pečeni

Skutočný cyklus močoviny u ľudí prebieha výlučne v pečeni. Ak sa atómy dusíka dostanú do pečene prostredníctvom aminoskupín troch vyššie opísaných aminokyselín krvou, môžu sa tam naviazať vo forme močoviny na ľahko vylúčiteľný konečný produkt. To je mimoriadne dôležité, pretože zabraňuje tvorbe amoniaku (NH3), ktorý je obzvlášť neurotoxický. Reakcie močovinového cyklu prebiehajú v hepatocytoch pečene, prvé dva z nich v mitochondriách, to znamená intramitochondriálne, a nasledujúce v cytosóle bunky. Nasleduje prehľad jednotlivých reakčných krokov cyklu močoviny, ktorý je možné najlepšie pochopiť pomocou schematického znázornenia cyklu.

Obrázok: „Močovinový cyklus“ od Phil Schatza. Licencia: CC BY 4.0

Reakčné kroky cyklu močoviny

1. Tvorba karbamylfosfátu (mitochondria)

Katalyzovaný enzýmom Karbamoylfosfát syntetáza 1 Molekula je vytvorená v mitochondriálnej matrici z amoniaku (NH3) a CO2 Karbamoyl fosfát. Táto kardiostimulátorová reakcia cyklu močoviny spotrebováva dve molekuly ATP. Prvý atóm dusíka v močovine teda pochádza z amoniaku, ktorý vzniká pri štiepení aminokyselín alebo purínových báz. Výsledný karbamylfosfát je silne polárny, takže nemôže prechádzať mitochondriálnou membránou.

2. Tvorba citrulínu (mitochondria)

V druhom reakčnom kroku sa karbamoylový zvyšok karbamoylfosfátu prevedie na aminokyselinu ornitín. Táto aminokyselina nie je bielkovinová, takže ju telo nepoužíva na syntézu bielkovín. V tejto reakcii uskutočnenej Ornitínkarbamoyltransferáza je katalyzovaný, vzniká Citrulín. Citrulín je tiež neproteinogénny a v tomto kroku zostáva iba fosfát. Citrulín musí v ďalšom reakčnom kroku prechádzať mitochondriálnou membránou, aby sa dostal do cytosolu hepatocytu. To je sprostredkované translokátorom v membráne, ktorý vymieňa citrulín a ornitín v antiporte.

3. Tvorba argininosukcinátu (cytosolu)

Ďalšia reakcia prebieha v cytosole, v Argininosukcinát sa syntetizuje z citrulínu a aspartátu. Aspartát obsahuje aminoskupinu, ktorá sa viaže na citrulín. Tu vstupuje druhý atóm dusíka do močovinového cyklu. Zodpovedný je enzým Argininosukcinát syntetáza. Reakcia vyžaduje energiu, ktorá pochádza z hydrolýzy ATP na AMP. Takže tu sú rozdelené dve vysokoenergetické väzby.

4. Štiepenie argininosukcinátu na arginín a fumarát (cytosol)

Argininosukcinát potom používa Argininosukcinát lyáza katalyzuje na proteinogénnu aminokyselinu Arginín a štiepený fumarát. Ďalšie použitie fumarátu ako vedľajšieho produktu bude vysvetlené neskôr.

5. Hydrolýza arginínu (cytosolu)

V poslednej reakcii močovinového cyklu sa arginín uvoľňuje z Argináza hydrolyzovaná a odštiepená celá skupina močoviny. Vznikajú tak oboje močovina, rovnako ako aminokyselina ornitín, ktorá sa pašuje späť do mitochondriálnej matrice cez mitochondriálnu membránu výmenou za citrulín. Tam je opäť k dispozícii pre druhý reakčný krok, takže v tomto okamihu sa cyklus močovinového cyklu uzavrie. Výsledná molekula močoviny je hepatocytmi uvoľnená do krvi prostredníctvom špeciálnych transportných proteínov v bunkovej membráne.

Regenerácia fumarátu

Počas cyklu močoviny sa argininosukcinát vytvára v cytozole hepatocytov, keď sa argininosukcinát rozkladá Fumarát. Toto sa následne nazýva enzýmami Fumaráza a malátdehydrogenázu cez medzistupeň Malát do Oxaloacetát prevedený. Aj keď sa tieto kroky vyskytujú aj v citrátovom cykle, je potrebné vziať do úvahy, že tieto reakcie prebiehajú v cytosóle. Ako substrát je možné oxaloacetát transaminovať späť na aspartát, takže tu tiež vznikne metabolický cyklus. Toto je známe ako Aspartátový cyklus. Pretože fumarát je tiež medziproduktom Cyklus kyseliny citrónovej je, dá sa to do toho aj prepašovať.

Energetická bilancia cyklu močoviny

Syntéza močoviny je pomerne energeticky náročný proces, ktorý telo prijíma, aby bezpečne vylúčilo dusík. To predovšetkým znamená udržiavať hladinu amoniaku v plazme na čo najnižšej úrovni. Konkrétne existujú dva reakčné kroky v močovinovom cykle, v ktorých je potrebná energia na štiepenie vysokoenergetických väzieb. The Karbamoylfosfát syntetáza 1 v mitochondrii vyžaduje 2 molekuly ATP, ktoré sa hydrolyzujú na ADP. V cytosóle sa spotrebováva Argininosukcinát syntetáza iba 1 molekula ATP, ktorá sa však dvakrát hydrolyzuje na AMP a pyrofosfát. Pyrofosfát sa v cytosóle veľmi rýchlo prevedie na 2 molekuly fosfátu. Celkovo močovinový cyklus obsahuje 3 molekuly ATP a štiepenie 4 energeticky bohatých väzieb.

Regulácia cyklu močoviny

Kardiostimulátorová reakcia, ktorá určuje syntézu močoviny, je reakcia Karbamoylfosfát syntetáza 1 katalyzovaná prvá reakcia močovinového cyklu. Enzým sa vyrába alosterickou väzbou N-acetylglutamát. Táto molekula rastie v množstve úmerne s koncentráciou glutamátu a acetyl-CoA. Toto je zmysluplné spojenie, pretože vysoká koncentrácia glutamátu odráža vysoký výskyt substrátu a acetyl-CoA dostatočné množstvo energeticky bohatých látok. Ak sú splnené obe podmienky, pečeň primerane zvyšuje syntézu močoviny.

Vylučovanie močoviny

Pečeň produkuje okolo 30 g močoviny každý deň prostredníctvom cyklu močoviny a uvoľňuje ju do krvi. Táto hodnota môže byť výrazne vyššia alebo nižšia v závislosti od obsahu bielkovín v potravine, pretože telo rozkladá iba prebytočné aminokyseliny. Močovina je ľahko rozpustná vo vode a môže sa tak dostať do obličiek v rozpustenej forme cirkuláciou, kde sa vylučuje močom. Močovina tvorí najväčší podiel zlúčenín obsahujúcich dusík v moči.

Pretože močovina je glomerulárne filtrovaná obličkami a čiastočne reabsorbovaná, je vhodná ako laboratórny laboratórny parameter pre funkciu obličiek. Koncentrácia močoviny v krvi patrí medzi tzv Parametre zadržiavania obličiek, ktoré okrem iného vykazujú zvýšené hodnoty pri poruche funkcie obličiek. Je to známe aj vtedy, keď sú prekročené normálne hodnoty s rôznymi klinickými príznakmi Urémia. Musia sa však vziať do úvahy výkyvy so zmeneným príjmom bielkovín, čo môže spôsobiť, že parameter bude nespoľahlivý.

Poruchy cyklu močoviny

Ak je narušená fyziologická funkcia cyklu močoviny v pečeni, vedie to k hromadeniu amoniaku v krvi. Táto zvýšená plazmatická hladina (> 250 μg/dl) amoniaku alebo amónia, ionizovanej formy amoniaku, je známa ako Hyperamonémia. V závislosti na priebehu a veku prejavu neurotoxický amoniak rozvinie svoje škodlivé účinky na mozog a môže viesť k rôznym neurologickým príznakom, nezvratnému poškodeniu mozgu a nakoniec k smrti. Patofyziologicky je to pravdepodobne dôsledok opuchu astrocytov v dôsledku zvýšenej hladiny glutamínu a následnej tvorby edému mozgu. Príčinami sú väčšinou získaná alebo vrodená porucha funkcie pečene.

Poruchy cyklu močoviny

Možnou príčinou nedostatočnej funkcie cyklu močoviny v pečeni je porucha jedného z katalyzujúcich enzýmov. Je opísaných nasledujúcich 6 známych enzýmových defektov:

Postihnutý enzým Porucha enzýmu
Karbamoylfosfát syntetáza I. Nedostatok CPS
N-acetylglutamát syntetáza Nedostatok NAGS
Ornitín-transkarbamyláza OTC nedostatok
Argininosukcinát syntáza Nedostatok ASA (citrullinémia typu I)
Argininosukcinát lyáza Nedostatok ASL (ochorenie kyseliny jantárovej arginín)
Nedostatok arginázy-1 Hyperargininémia

Všetky tieto metabolické poruchy sa dedia ako autozomálne recesívne znaky, s výnimkou OTC deficitu, ktorý sa dedí recesívne prostredníctvom X chromozómu. Výskyt v Spojených štátoch je približne 1 z 8 000. Vek nástupu sa môže veľmi líšiť a vyskytuje sa v každej životnej fáze. Obzvlášť akútne kurzy u novorodencov sú veľmi život ohrozujúce. V pokročilom dospievaní a dospelých sú bežné difúzne neurologické príznaky ako bolesť hlavy, slabá koncentrácia, tras rúk („mávajúci tremor“), zvracanie a letargia. Ak sa tieto enzýmové defekty neliečia, môžu viesť k mentálnej retardácii a smrti.

Diagnóza je založená na laboratórne potvrdenej vysokej hladine amoniaku v plazme a môže byť doplnená genetickými testami. Akútna liečba často spočíva v diuréze; z dlhodobého hľadiska je nevyhnutné zabezpečiť stravu s nízkym obsahom bielkovín alebo dusíka. Jedinou liečivou možnosťou je transplantácia pečene.

Cirhóza pečene

Ďalšou častou príčinou je pokročilá strata funkcie pečene, napríklad v dôsledku cirhózy pečene. Nedostatok detoxikačnej schopnosti pečene vedie k zvýšeniu hladiny amoniaku. Ak sa vyskytnú neurologické príznaky, hovorí sa o jednom hepatálna encefalopatia. V závislosti od klinického prejavu sa rozdelí do stupňov 1-4, pričom stupeň 4 zodpovedá kóme (coma hepaticum). Terapeuticky je možné použiť rôzne opatrenia na zníženie koncentrácie amoniaku v krvi, ale jedinou liečebnou možnosťou v prípade pokročilej cirhózy pečene je transplantácia pečene.

Populárne skúšobné otázky o cykle močoviny

Riešenia nájdete pod odkazmi.

1. Ktoré tvrdenie o cykle močoviny je nesprávne?

  1. Ornitín sa vymieňa v antiporte s citrulínom cez mitochondriálnu membránu.
  2. Pre syntézu argininosukcinátu sú porušené 2 vysokoenergetické väzby.
  3. Citrulín sa tvorí v cytosóle.
  4. Argináza katalyzuje hydrolýzu.
  5. K tvorbe argininosukcinátu dochádza v cytosole.

2. Ktorý z nasledujúcich enzýmov určuje aktivitu močovinového cyklu?

  1. Argininosukcinát syntetáza
  2. Argináza
  3. Glutamát pyruvát transamináza
  4. Malát dehydrogenáza
  5. Karbamoylfosfát syntetáza 1

3. Čo nie je typickým príznakom hyperamonémie?

  1. Agitovanosť
  2. Strata citlivosti na dolných končatinách
  3. Somnolencia
  4. Hrubé chvenie rúk
  5. Zlá koncentrácia

nafúknuť

Rassow a kol .: Séria Duale Biochemie, Thieme Verlag, 2. vydanie

Löffler, Petrides: Biochemistry and Pathobiochemistry, Springer Verlag, 9. vydanie

Kirchner, Mühlhäußer: BASICS Biochemie, Elsevier Verlag

MEDI-LEARN: Biochemistry, 4. vydanie

Riešenia otázok: 1C 2E 3B