Cytomegalovírusová infekcia

cytomegalovírus (cytomegalovírus) je súčasťou rodiny herpesvírusov. Cytomegalovírus je vírus, ktorý postihuje hlavne novorodencov a príjemcov transplantátov. Je to dôležitý faktor úmrtnosti a chorobnosti pri:

imunokompromitovaných jedincov
HIV-AIDS pacientov
ľudia podstupujúci imunosupresívnu liečbu
pacienti so zhubnými hematologickými poruchami.

Cytomegalovírusová infekcia spôsobuje mnoho chorôb vrátane zápalových chorôb a je zodpovedný za predčasnú smrť starších ľudí.

Po primárnej infekcii cytomegalovírus zostáva latentný v mnohých orgánoch, schopnosť znovu sa aktivovať počas epizódy silnej imunosupresie. Veľká časť populácie je nositeľom neaktívneho vírusu a môže sa znovu aktivovať pri imunosupresii.

Reaktivácia cytomegalovírusu môže sa vyskytnúť u traumatizovaných pacientov, pri sepse, šoku, popáleninách, cirhóze alebo u iných pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Cytomegalovírus zostáva latentný v prekurzorových bunkách kostnej drene a replikuje sa v mnohých bunkách a tkanivách. Vírus kóduje niekoľko proteínov, ktoré interferujú s histokompatibilným systémom HLA I a prírodnými zabíjačskými bunkami a zasahujú do bunkového cyklu inhibíciou bunkovej apoptózy a moduláciou zápalového cyklu vrátane dráhy metaloproteinázy a molekúl bunkovej adhézie.

Epidemiológia

Cytomegalovírusová infekcia je endemická vo väčšine regiónov sveta prevalencia je medzi 30% a 100%. Infekcia je u imunokompetentných jedincov asymptomatická a manifestuje sa u imunokompromitovaných jedincov.

Prevalencia vírusu u pacientov z jednotka intenzívnej starostlivosti je 0-35%. Aktivácia infekcie u týchto pacientov predlžuje dobu hospitalizácie na jednotke intenzívnej starostlivosti a predlžuje dobu mechanickej ventilácie. Porucha funkcie obličiek a liečba kortikosteroidmi sú vyššie u pacientov s cytomegalovírusom. Úmrtnosť je vyššia u infikovaných pacientov.

patogenézy

Primárna cytomegalovírusová infekcia nepredstavuje hrozbu pre imunokompetentné osoby. Vírus sa prejavuje u ľudí so zníženou imunitou alebo u tých, ktorí prechádzajú akútnou traumatizujúcou epizódou, pri ktorej sa môže spánkový vírus znovu aktivovať.

Cytomegalovírus zostáva latentný v mnohých bunkách:

monocyty
krvotvorné prekurzorové bunky CD34+
endotelové bunky.

Vírus je vybavený mechanizmami, ktoré ho skrývajú pred imunitným systémom a zaisťuje mu perzistenciu v hostiteľských bunkách.

U zdravých ľudí T lymfocyty a prírodný zabijak kontroluje cytomegalovírusovú infekciu, reaktivácia je zriedkavá.

Replikácia vírusu spôsobuje poškodenie tkaniva trénovaním prozápalových cytokínov, ktoré spôsobujú chronický zápal a môžu zhoršiť už existujúce hostiteľské stavy, ako je zápalové ochorenie čriev.

Cytomegalovírusová infekcia spôsobuje a status prokoagulantu v hostiteľských tkanivách vďaka svojej schopnosti priamo napadnúť vaskulárne endotelové bunky. Okrem toho spôsobuje aktiváciu vaskulárnych buniek, ktoré zvyšujú expresiu adhéznych molekúl. Adhézne molekuly lákajú krvné doštičky a leukocyty a udržiavajú prokoagulačný stav. Dôsledok predstavujú trombotické príhody hostiteľa. Vírus inhibuje krvotvorné progenitorové bunky a tým potláča krvotvorbu.

Cytomegalovírus môže stimulovať imunitný systém a spôsobiť jeho odmietnutie.

komplikácie

do imunokompromitovaných jedincov cytomegalovírus je zodpovedný za mnoho stavov. Vrodená cytomegalovírusová infekcia spôsobuje:

mikrocefália s mentálnou retardáciou
porucha sluchu až hluchota.

U pacientov po transplantácii určuje:

hepatitída
zápal pľúc
gastrointestinálne poruchy.

Od nepriame účinky môžeme spomenúť odmietnutie štepu, najmä zhoršenie srdcových chorôb po transplantácii srdca. U pacientov infikovaných HIV sa retencia cytomegalovírusu rozvinie, keď počet CD4 lymfocytov klesne pod 50/IU.

Klinické prejavy

Cytomegalovírus preto ovplyvňuje mnoho orgánov klinické prejavy môžu byť v súvislostiach:

intersticiálna pneumónia
hematologické poruchy
hepatitída
gastroenteritída
kolitída
myokarditída
meningoencefalitída
uveitída
retinitída atď.

U imunokompetentných jedincov sú tieto prejavy zriedkavé.

Jedna štúdia zistila prítomnosť vírusu u:

71% pacientov po transplantácii
45% pacientov s chronickým ochorením pečene
20% pacientov s akútnym zlyhaním pečene.

Cytomegalovírus môže spôsobiť trombóza portálnej žily. kolitída je to ďalší stav, ktorý sa môže vyskytnúť pri hnačkách.

Diagnostické

Konvenčné metódy na diagnostiku cytomegalovírusovej infekcie sú:

izolácia vírusu z kultúry
sérologická detekcia špecifických protilátok a antigénu pp65
molekulárna metóda na detekciu vírusovej DNA.

Tieto diagnostické metódy sú rýchle. Antigén pp65 sa izoluje z leukocytov v periférnej krvi a na detekciu vírusovej DNA sa uskutoční PCR na základe vzorky krvi alebo leukocytov v periférnej krvi.

Na potvrdenie diagnózy cytomegalovírusovej infekcie by mali byť klinické príznaky spojené s ďalšími diagnostickými metódami, ako je napríklad detekcia vírusu na tkanivovej úrovni po histopatologickom vyšetrení. cytomegalovírus spôsobuje typické cytopatické účinky, ako je cytomegália (zväčšenie veľkosti buniek na približne 25 - 35 μm s intranukleárnym bazofilným obsahom obklopeným svetelným halo spojeným s aglomeráciami intracytoplazmatických inklúzií).

Imunohistochémia pomocou monoklonálnych protilátok a hybridizácie DNA in situ na kúskoch bioptického tkaniva zvyšuje citlivosť histopatologickej diagnózy.

Diagnóza gastrointestinálneho ochorenia spôsobeného cytomegalovírusom a pneumóniou, ktoré sú najbežnejšími chorobami v súvislosti s vírusovou infekciou, je založená na fekálnych kultúrach, imunofluorescenčných testoch na protilátky a cytológii.

Liečba

Antivírusové lieky sa podávajú ako také ganciklovir alebo foscarnet v záchvatovej dávke 2 - 3 týždne a pokračujte s udržiavacou dávkou ďalšie 3 - 4 týždne.

Liečba sa udržiava až do vymiznutia príznakov a potlačenia vírusovej záťaže. U pacientov so zníženou imunitou sa liečba podáva dlhšiu dobu a virémia sa sleduje.

Pri gastrointestinálnych ochoreniach sa podávajú iba antivírusové látky. Cytomegalovírusová pneumónia sa lieči intravenóznymi imunoglobulínmi.

Vrodená infekcia cytomegalovírusom

Štúdie to dokazujú V čase počatia je medzi 40% a 60% tehotných žien náchylných na cytomegalovírusovú infekciu. Z nich sa iba 1 - 4% nakazí počas tehotenstva. Asi 40% až 50% infikovaných žien prenáša infekciu na plod.

Najnižšia prenosová rýchlosť infekcie je v prvom trimestri (35%) a s progresiou tehotenstva sa prenosová rýchlosť zvyšuje a dosahuje až 73% u žien, ktoré infikujú v poslednom trimestri.

Asi jedna tretina infikovaných detí in utero má vážne poškodenie mozgu. Štúdie preukázali, že počas tehotenstva protilátky namierené proti cytomegalovírusu pôsobia na placentu, ktorá je nefunkčná. Redukcia kyslíka a živín na tejto úrovni má za následok narušený vývoj plodu.

príznaky to, že sa dieťa vyvinie pri narodení, nie je spôsobené priamym účinkom vírusu na dieťa, ale skôr zmenou placenty a znížením hladiny kyslíka a živín potrebných pre vývoj plodu.

Mnohé z prejavov vrodenej infekcie, ako je spomalenie rastu, poškodenie pečene, abnormality krvotvorby a splenomegália, je možné napraviť v prvých mesiacoch života kyslík a primeraná výživa.

Mnoho detí narodených HIV pozitívnym matkám je asymptomatických a vyvíja sa normálne napriek virémii maternice a po narodení a vírusovému výtoku v moči a slinách niekoľko rokov po narodení.

Fialová u týchto detí sa produkuje extramedulárnou krvotvorbou, čo naznačuje intrauterinnú hypoxiu. hepatomegália vzniká obštrukciou žlčových ciest, ktorá je sekundárna pri extramedulárnej hematopoéze a prekrvení erytrocytov, tiež zodpovedná za splenomegáliu.

Hlavným rizikovým faktorom pre infekciu cytomegalovírusom matky počas tehotenstva je dlhodobý kontakt s dieťaťom do 3 rokov, ako je to v prípade, ak má matka malé dieťa alebo pracuje v materskej škole alebo v opatrovateľskom centre.

Cytomegalovírus sa môže prenášať in utero, cez mlieko alebo pri kontakte s inými deťmi. Deti mladšie ako dva roky, keď sa nakazia, majú vírus v moči a slinách 6 - 42 mesiacov. V USA infikuje viac ako 25% detí v centrách starostlivosti, ktorých matky sú séronegatívne.

Cytomegalovírus sa prenáša nielen kontaktom s dieťaťom do troch rokov, ktoré má vírus, ale aj sexuálnym kontaktom vo vaginálnej sliznici, a preto by ženy počas tehotenstva mali používať kondóm ako prostriedok na ochranu pred látkami ovplyvňujúcimi plod.

Sérologická diagnóza

Zlatým diagnostickým štandardom je dávkovanie materských anticytomegalovírusových IgG protilátok. Dávkovanie protilátok u matky má o 100% vyššiu citlivosť a špecifickosť.

IgM protilátky sa môžu dávkovať aj do materského séra. Metóda nie je dostatočne konkrétna, pretože protilátky proti cytomegalovírusu IgM sa objavujú nielen pri primárnej infekcii, ale aj pri reaktivácii a opätovnej infekcii. Dávka IgM protilátok tak môže mať falošne pozitívne výsledky. Po primárnej infekcii vykazujú protilátky IgM vrcholy po 3 a 6 mesiacoch a môžu pretrvávať v sére až 12 mesiacov. Jedna dávka anti-cytomegalovírusových IgM protilátok teda nediagnostikuje cytomegalovírusovú infekciu.

Diagnóza infekcie plodu na základe plodovej vody

Je to najlepší test na diagnostiku intrauterinnej infekcie a zahŕňa detekciu cytomegalovírusu v plodovej vode, z ktorej sa vyrábajú alebo starnú kultúry, technikou PCR.

Amniocentéza je pri diagnostike vrodenej cytomegalovírusovej infekcie 100% citlivá. Falošne negatívne výsledky sa vyskytujú, keď sa dieťa infikuje po vykonaní amniocentézy, a falošne pozitívne výsledky sú dôsledkom kontaminácie plodovou vodou. Pre maximálnu presnosť diagnózy je potrebné vykonať kultiváciu plodovej vody a metódu PCR.

Placentárne ukazovatele cytomegalovírusovej infekcie

Pre plody infikované cytomegalovírusom ultrazvuk je vyšetrovanie, ktoré hodnotí abnormality plodu a hyperpláziu placenty.

Jedna štúdia hodnotila 93 žien s primárnou infekciou a 73 HIV pozitívnych tehotných žien bez primárnej infekcie, ktoré podstúpili placentárny ultrazvuk. Ženy s primárnou infekciou a novorodencami s cytomegalovírusom mali významnejšiu placentárnu hyperpláziu v porovnaní so ženami s primárnou infekciou a zdravými novorodencami.

Odporúčania pre séronegatívne ženy počas tehotenstva

Štúdie preukázali účinnosť hygienických opatrení počas tehotenstva na prevenciu infekcie cytomegalovírusom, najmä u ženy, ktorá má malé dieťa.

Odporúčania pre séronegatívne ženy sú nasledujúce:

vyšetrovanie cytomegalovírusu u detí do 3 rokov
umývanie rúk mydlom a vodou po výmene detských plienok a odevov, po kŕmení a kúpaní dieťaťa, po utieraní nosa a po vykonaní ústnej hygieny dieťaťa, po kontakte s hračkami, cumlíkom alebo zubnou kefkou dieťaťa
nepoužívať pohár, dosku dieťaťa, zubnú kefku; nebozkávať dieťa na ústa alebo v ich blízkosti, nepoužívať detský uterák.

Je potrebné vykonať sérologický skríning tehotných žien na prítomnosť cytomegalovírusu, aby sa identifikovali ženy s primárnou infekciou pred kontamináciou plodu. Okamžitá pasívna imunizácia u týchto žien môže zabrániť infekcii plodu.

Hyperimunizácia matky

Prevencia infekcie plodu sa dosahuje podávaním imunoglobulínov vo vysokom titri. V štúdii, ktorá zahŕňala 181 tehotných žien s primárnou cytomegalovírusovou infekciou, sa asymptomatické ženy, ktoré sa zistili po sérologickom skríningu, podávali na imunizáciu imunoglobulíny (100 U/kg) mesačne až do narodenia.

Zo 126 žien, ktoré nedostali imunoglobulíny, 56% nenarodilo infikované deti, v porovnaní so 16% z 37 žien, ktoré boli profylakticky imunizované. Účinnosť imunizácie môže byť vyššia ako výsledok tejto štúdie, pretože niektoré z detí narodených imunizovaným matkám sa mohli infikovať pred imunizáciou.

Ženy, ktoré sú prirodzene imunizované pred tehotenstvom kvôli infekcii, majú nižšiu rýchlosť prenosu infekcie fetálnym cytomegalovírusom.

V tej istej štúdii bola vykonaná pasívna hyperimunizácia (pomocou Cytogamu) u žien, ktorých plod bol infikovaný. Zo 45 žien zaradených do štúdie očkovalo 31 žien. Ďalších 14 to odmietlo, 7 z nich porodilo deti so symptomatickou infekciou. Namiesto toho iba jedna z 31 imunizovaných žien porodila choré dieťa.

Po primárnej infekcii hyperimunizácia znížila zhrubnutie placenty, znížila zápal placenty a vírusovú záťaž placenty. Hyperimunizácia sa vykonáva v tehotenstve dlhodobo bez toxických účinkov.

Profylaxia cytomegalovírusovej infekcie pri transplantácii kmeňových buniek

Na zníženie rizika prenosu cytomegalovírusovej infekcie transfúziou sa prijímajú tieto opatrenia:

transfúzie sa uskutočňujú iba od séronegatívnych darcov
krv leukocytov sa filtruje.

Profylaktická terapia sa zaháji, akonáhle sa zistí antigén pp65 alebo vírusová DNA a mRNA. DNA je nepretržite monitorovaná, ale pre cytomegalovírusovú infekciu nie je stanovený žiadny limit.

Ganciklovir je najpoužívanejší v preventívnej liečbe a foscarnet je liek používaný v druhej línii liečby, najmä v prípade neutropénie. Valganciklovir je ďalšie antivírusové činidlo, sú však potrebné ďalšie štúdie účinnosti tohto lieku.

Terapia na prevenciu infekcie cytomegalovírusom sa vykonáva tri mesiace po transplantácii. U približne 4 - 15% HIV pozitívnych príjemcov sa infekcia vyskytuje a má nepriaznivú prognózu. Väčšina prípadov sa vyskytne do 4 - 12 mesiacov po transplantácii kmeňových buniek. Medzi rizikové faktory patrí CMV infekcia, nízky titer lymfocytov CD4, odmietnutie štepu, transplantácia srdca alebo použitie imunosupresívnej liečby. Na prevenciu komplikácií s cytomegalovírusom sa odporúča antivírusová liečba.

Podávajú sa vysoké dávky acykloviru (500 mg/m2 3-krát denne), valacikloviru (2 g 3-4-krát denne). Profylaxia ganciklovirom tiež znižuje riziko infekcie. Najobávanejšou reakciou na liečbu ganciklovirom je neutropénia. Terapia neutropénie sa vykonáva pomocou G-CSF. Foscarnet vo vysokých dávkach je nefrotoxický a indukuje dyselektrolyty.