Daptomycín - u pacientov s nadváhou je potrebná úprava dávky

Počet ľudí s nadváhou v Nemecku sa za posledných pár rokov zvýšil. Asi 70% dospelých mužov a 50% dospelých žien má v súčasnosti nadváhu alebo obezitu [8]. Pri používaní liekov u pacientov s nadváhou môže byť nevyhnutná úprava dávky v závislosti od vlastností lieku. Dávky liekov súvisia napríklad s ideálnou telesnou hmotnosťou (IBW) alebo celkovou telesnou hmotnosťou (TBW). V prípade pacientov s nadváhou vyvstáva otázka, ktorá hmotnosť sa má použiť ako základ pre dávkovanie. Rutinne aplikované dávkovanie namiesto dávkovania prispôsobeného hmotnosti môže viesť k subterapeutickým koncentráciám a potenciálne horšiemu klinickému výsledku. Naopak, pri dávkovaní na základe celkovej telesnej hmotnosti nemožno vylúčiť predávkovanie a zvýšenie alebo zosilnenie vedľajších účinkov.
Dávka daptomycínu (Cubicin®) sa musí upraviť u pacientov s nadváhou alebo obezitou?

Daptomycín (Cubicin ®) je prírodný lipopeptid, ktorý je účinný iba proti grampozitívnym baktériám. Tento liek je schválený na liečbu nasledujúcich infekcií u dospelých:

Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív
Pravostranná infekčná endokarditída spôsobená zlatým stafylokokom
Bakterémia spôsobená Staphylococcus aureus spojená s pravostrannou infekčnou endokarditídou alebo s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív [1]

V zásade môže byť potrebné upraviť dávku u pacientov s nadváhou. Dávky sú založené napríklad na ideálnej telesnej hmotnosti alebo celkovej telesnej hmotnosti (pozri rámček). Index telesnej hmotnosti (BMI) sa používa na klasifikáciu pacienta ako nadváhy. BMI od 25 do 29,99 kg/m² je definované ako nadváha a BMI> 30 kg/m² ako obezita [2].

Celková telesná hmotnosť (TBW)
Aktuálna celková telesná hmotnosť

Ideálna telesná hmotnosť (IBW)
Ideálna telesná hmotnosť (IKG)

Žena: IKG [kg] = 45,5 kg + 0,91 kg/cm × (veľkosť tela [cm] –152 cm)

Muž: IKG [kg] = 50 kg + 0,91 kg/cm × (veľkosť tela [cm] –152 cm)

Farmakokinetika a dávkovanie daptomycínu

Daptomycín sa distribuuje hlavne v extracelulárnom priestore; ustálený distribučný objem u zdravých dospelých je približne 0,1 l/kg. Liek sa reverzibilne a nezávisle od koncentrácie viaže na proteíny ľudskej plazmy; priemerná väzba na bielkoviny je okolo 90%. Daptomycín vykazuje rýchlu baktericídnu aktivitu závislú od koncentrácie in vitro.

Liečivo sa podáva i.v. každých 24 hodín v dávke 4 mg/kg alebo 6 mg/kg, v závislosti od indikácie. podané. Pri renálnej insuficiencii s klírensom kreatinínu 40 kg/m²), ale klírens kreatinínu> 70 ml/min, vzrástol o 42%. Podľa informácií o produkte Cubicin ® však nič nenasvedčuje tomu, že je potrebné zníženie dávky iba na základe obezity [1]. Toto veľmi všeobecné tvrdenie bude podrobnejšie preskúmané nižšie.

Jeu a kol. zhrnul výsledky rešerše. Popísali, že po jednorazovej dávke 4 mg/kg daptomycínu u šiestich pacientov s miernou nadváhou (BMI 25–39,9 kg/m²) boli priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) o 25% a AUC vyššie o 30% ako v neobéznej kontrolnej skupine. Plazmatický klírens sa zvýšil o 18% a renálny klírens o 16%.

U šiestich pacientov s nadmernou nadváhou (BMI> 40 kg/m²) boli priemerné Cmax o 26% a AUC vyššie o 31% v porovnaní s kontrolnou skupinou bez nadváhy; plazmatický klírens sa zvýšil o 46% a renálny klírens o 36%. Autori zo skúmaných výsledkov neurobili žiadne klinické závery [3].

Dvorchik a Damphousse tiež ukázali, že po jednorazovej dávke 4 mg/kg daptomycínu u jedincov s nadváhou sa zvýšil absolútny distribučný objem a plazmatický klírens daptomycínu v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou; Cmax sa pri dávkovaní podľa celkovej telesnej hmotnosti zvýšili o 25% a AUC o 30% v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou. Hodnoty však boli stále v rozmedzí, ktoré sa ukázalo ako bezpečné a dobre tolerované v štúdiách [10, 11], v ktorých sa použili dávky až 8 mg na kg telesnej hmotnosti. Autori dospeli k záveru, že úprava dávky nie je nutná iba z dôvodu obezity [4].

Rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) pacientov s nadváhou v štúdii Pai et al. bola nadhodnotená, keď sa na výpočet použila celková telesná hmotnosť pomocou vzorca Cockroft-Gault. Autori odporúčajú odhadnúť GFR pomocou vzorca MDRD alebo pomocou ideálnej telesnej hmotnosti v Cockroft-Gaultovej rovnici [6].

V prípade pacienta s nadváhou s BMI 66 (209 kg telesnej hmotnosti, 178 cm) sa na výpočet aplikovanej dávky daptomycínu použila celková telesná hmotnosť. Pacient dostal dávku 1 200 mg daptomycínu (= 6 mg/kg) každých 48 hodín; v dôsledku súčasnej renálnej insuficiencie bol dávkový interval zodpovedajúcim spôsobom upravený [5].

Bezpečné vo vysokých dávkach?

Zamestnanci spoločnosti Cubist Pharmaceuticals retrospektívne vyhodnotili údaje od 94 pacientov vrátane bezpečnosti daptomycínu vo vysokých dávkach (≥8 mg/kg telesnej hmotnosti); Osemnásť z 94 pacientov dostávalo dávky ≥10 mg/kg. U šiestich z 94 pacientov sa vyskytla jedna alebo viac nežiaducich reakcií, ktoré pravdepodobne súvisia s daptomycínom. Okrem jednej nežiaducej reakcie na liek, permanentnej kolitídy spôsobenej Clostridium difficile, nebola žiadna klasifikovaná ako závažná. Tri z ôsmich nežiaducich reakcií na liek, ktoré sa vyskytli, boli zvýšenie kreatínkinázy.

Autori hodnotia rovnako dobre tolerovaný daptomycín aj pri vysokých dávkach, aj keď ďalšie štúdie o daptomycíne v dávkach> 6 mg/kg považujú za potrebné [7].

Záver

Ak je daptomycín dávkovaný u pacientov s nadváhou na základe ich celkovej telesnej hmotnosti, sú títo pacienti vystavení vyššiemu systémovému množstvu daptomycínu ako zodpovedajúco dávkovaní pacienti s normálnou hmotnosťou (pacienti s BMI = 25–40 kg/m² asi o 30%, s BMI> 40 kg/m² asi o 40% alebo 60%, v závislosti od zdroja).

Podľa - doposiaľ dostupných - údajov - sa zdá, že daptomycín je pomerne dobre tolerovaný aj pri vyšších dávkach a úprava dávky len z dôvodu obezity sa nepovažuje za nevyhnutnú. Z dôvodu nedostatku informácií sa odporúča opatrnosť u pacientov s BMI> 40 kg/m².

(Informácie k 05/2010)

nafúknuť

1. Odborné informácie Cubicin ® od júla 2009.

2. Obezita a nadváha. Informačný list č. 311. Svetová zdravotnícka organizácia [online] 2006; www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (sprístupnené 17. marca 2010).

3. Jeu LA a kol. Clin Ther 2004; 11: 1728-57.

4. Dvorchik BH a kol. J Clin Pharmacol 2005; 45: 48-56.

5. Pai MP a kol. Ann Pharmacother 2006; 40: 553-8.

6. Pai MP a kol. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 2741-7.

7. Moise P a kol. Ann Pharmacother 2009; 43: 1211-9.

8. Mensik GB a kol. Federal Health Gazette Health Research Health Protection 2005; 48: 1348-56.

9. Dvorchik BH a kol. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2799-807.

10. Dvorchik BH a kol. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1318-25.

11. Tedesco KL a kol. Pharmacotherapy 2004: 24: 41-57.

U pacientov s nadváhou sa má upraviť dávka daptomycínu?