Farmakogenetika warfarínu - Invitro Diagnostics

antikoagulanciá sú lieky, ktoré inhibujú činnosť systému zrážania krvi a zabraňujú tvorbe krvných zrazenín. Existujú antikoagulanciá s účinkom:

invitro

  • priame, znížené hladiny trombínu v krvi (napr. heparín atď.);
  • nepriame pôsobenie - inhibuje enzým vitamín K reduktázu, zastavuje jej aktiváciu (vitamín K) v tele a zastavuje syntézu plazmatických hemostázových faktorov závislých od vitamínu K - II, VII, IX, X.

Warfarín je antikoagulancium s nepriamym účinkom na báze kumarínu. Celosvetovo sa používa na liečbu a prevenciu tromboembolických chorôb. Warfarín bol uvedený do klinickej praxe v 50. rokoch 20. storočia a v novom tisícročí je to liek v Top 20 v USA (USA) a najbežnejšie používaný antikoagulant na svete na perorálnu liečbu a prevenciu tromboembolických chorôb, vrátane fibrilácia predsiení a trombóza hlbokých žíl. 1

Liečba warfarínom je však ťažko zvládnuteľná kvôli úzkemu terapeutickému spektru liečiva a veľkej interindividuálnej variabilite v reakcii pacienta na liečbu týmto prípravkom. V ktorejkoľvek populácii pacientov sa denná terapeutická dávka warfarínu líši. Správnu dávku warfarínu je ťažké určiť, pretože môže byť ovplyvnená mnohými faktormi v závislosti od pacienta a následky nesprávnej dávky môžu byť katastrofické. Nesprávne dávky prispievajú k vysokej frekvencii vedľajších účinkov, takže vývoj komplexných stratégií na určenie vhodnej dávky je na dennom poriadku. 2 Genetická variabilita medzi pacientmi hrá dôležitú úlohu pri určovaní dávky warfarínu podávaného na začiatku perorálnej antikoagulačnej liečby. Je známe, že asi polovica tejto variability je spôsobená klinickými faktormi alebo faktormi životného štýlu: vekom, hmotnosťou, indexom telesnej hmotnosti, pohlavím, fajčením, podmienkami prostredia a súčasným užívaním liekov a genetickými faktormi: génmi VKORC1, CYP2C9, CYP4F2. 3

Odhaduje sa, že klinické faktory prispievajú až 30% k správnemu predpisovaniu dávky warfarínu. Tieto ľahko dostupné klinické príznaky sa všeobecne berú do úvahy, keď sú uvedené počiatočné dávky lieku. 4 Genetické polymorfizmy, ktoré ovplyvňujú metabolizmus (CYP2C9) a farmakodynamickú odpoveď (VKORC1), sú silne spojené s odpoveďou na warfarín. Ostatné gény, ktoré pôsobia na metabolizmus warfarínu, majú nepodstatný vplyv a neprispievajú k stanoveniu terapeutickej dávky. 5

Enzým kódovaný CYP2C9 metabolizuje S izomér warfarínu, zatiaľ čo VKORC1 je cieľový proteín pre warfarín. Warfarín konkrétne inhibuje VKORC1, čím bráni redukcii vitamínu K na vitamín KH2, kofaktor potrebný na karboxyláciu a aktiváciu koagulačných faktorov. Gén pre CYP4F2, ktorý metabolizuje vitamín K, prispieva menšou mierou k požiadavkám na dávku, najmä v európskych a ázijských populáciách. K stanoveniu dávkovania medzi etnickými skupinami prispieva jedinečný polymorfizmus v regulačnej oblasti génu VKORC1, asi 1639 G> A (rs9923231). 6

V závislosti od výsledkov genetického vyšetrenia pacienta môže ošetrujúci lekár vypočítať individuálnu terapeutickú dávku warfarínu pre každého pacienta. Stránka http://www.warfarindosing.org obsahuje program, ktorý vám umožňuje vykonávať výpočty založené na klinických a genetických faktoroch.

  1. Shapiro, S.S. Liečba trombózy v 21. storočí. N. Engl. J. Med.349,1762 - 1764 (2003);
  2. Budnitz DS, Shehab N, Kegler SR, Richards CL. Užívanie liekov vedúce k návštevám pohotovostného oddelenia pre nežiaduce účinky drog u starších dospelých. Ann Intern Med 2007; 147: 755-765;
  3. WARFARIN SODIUM - tableta warfarínu. Bridgewater, NJ; 31. marca 2017. Dostupné z: https: // dailymed .nlm .nih.gov/dailymed/drugInfo .cfm? Setid = 541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057;
  4. Marsh, S. a McLeod, H.L. Farmakogenomika: Od postele k klinickej praxi. Hum. Mol. Genet.15 Spec. 1, R89 - R93 (2006);
  5. Kamali F 1, Wynne H. Farmakogenetika warfarínu. Annu Rev Med. 2010; 61: 63-75;
  6. Limdi NA, Wadelius M, Cavallari L, Eriksson N, Crawford DC, Lee MT a kol. Medzinárodná farmakogenetika warfarínu C. Farmakogenetika warfarínu: jediný polymorfizmus VKORC1 predpovedá dávku u 3 rasových skupín. Krv. 2010; 115: 3827-3834;

RT PCR/reťazová polymerizačná reakcia v reálnom čase