Farmakoterapia obezity - farmaceutická kritika - uverejnené online

Farmakoterapia obezity

Dva nové lieky: orlistat a sibutramín

Obezita je problém, ktorý je v mnohých krajinách čoraz dôležitejší. WHO hovorí o globálnej epidémii obezity. Ľudia s nadváhou - s indexom telesnej hmotnosti 30 kg/m 2 alebo viac - majú zvýšené riziko vzniku cukrovky, hypertenzie, srdcových chorôb a ďalších chronických chorôb.

obezity

Odborníci sa zhodujú, že obezita si vyžaduje celoživotné úsilie a prvoradé sú protidrogové stratégie. Nasledujúce sú obzvlášť dôležité: zmena správania so zvýšenou fyzickou aktivitou, vhodná nízkokalorická strava a nepretržitá podpora odborníkov.

The Farmakoterapia obezita viedla k viac ako jednému debaklu. V súvislosti s vysadením dexfenfluramínu (Isomeride®) a fenfluramínu (Ponflural® atď.) Pred niekoľkými mesiacmi sa oživili spomienky na epidémiu pľúcnej hypertenzie vyvolanú Aminorexom (Menocil®) vo Švajčiarsku. Dôležitosť liekov pri liečbe obezity bola preto do dnešného dňa veľmi obmedzená. Teraz boli predstavené dva nové lieky. Čo ponúkajú?

Orlistat

Na liečenie obezity sa odporúča inhibítor lipázy Orlistat (Xenical®).

Orlistat (tetrahydrolipstatín) je čiastočne hydrogenovaný derivát endogénneho lipstatínu produkovaného Streptomyces toxytricini. Táto látka zodpovedá jednej špecifické inhibítory gastrointestinálnych lipáz.(1) Vytvára kovalentné väzby s aktívnym serínovým zvyškom lipáz zo žalúdka a pankreasu. Takto inaktivované lipázy už nemôžu štiepiť potravinové tuky (triglyceridy) na vstrebateľné voľné mastné kyseliny a monoglyceridy. Časť tukov z potravy (asi tretina) sa preto vylučuje stolicou, čo má za následok zníženú spotrebu kalórií. Účinok je obmedzený na žalúdok a horné tenké črevo; Neexistujú náznaky prakticky relevantného systémového účinku lipázy. (Lit)

Orlistat sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte iba minimálne (menej ako 3%). Pri obvyklom dávkovaní je možné orlistat zistiť v plazme iba sporadicky a v nízkych koncentráciách. (2) O systémovej farmakokinetike preto nie sú takmer žiadne údaje. Na základe údajov z experimentov na zvieratách sa predpokladá, že orlistat sa metabolizuje v črevnej stene. Tvoria sa dva metabolity s extrémne nízkou aktivitou lipázy. Zvyčajne sa viac ako 95% dávky (83% nezmenené) vylúči stolicou.

Doteraz dokončené klinické štúdie zahŕňajú najmenej 5 000 ľudí. Volá výrobná spoločnosť sedem veľkých dvojito zaslepených štúdií s trvaním 1 až 2 roky. Niektoré z nich už boli zverejnené; k dispozícii je aj „Európska verejná hodnotiaca správa“. (3)

Spravidla boli všetkým liečeným jednotlivo predpísané nízkokalorické diéty s obsahom tuku zodpovedajúcim 30% energetického príjmu na jeden rok. Okrem toho boli poskytnuté rady týkajúce sa stravovacích návykov a (nekontrolovaného) zvýšenia fyzickej aktivity. Do štúdií boli spravidla zahrnutí ľudia s indexom telesnej hmotnosti 28 alebo viac kg/m 2. S výnimkou štúdie u ľudí s cukrovkou nemali liečené žiadne iné choroby.

Za 24 týždňov Štúdia na zistenie dávky rôzne dávky orlistatu boli testované na 605 ľuďoch s nadváhou. Podanie troch denných dávok 120 mg sa ukázalo ako optimálne: dosiahol sa pokles hmotnosti takmer o 10%, zatiaľ čo u tých, ktorí dostávali placebo, sa znížilo iba o 6%. (4)

V druhom roku liečby by mali účastníci už znížený obsah kalórií krmivo. Na konci štúdie bolo stále zapojených celkovo 435 ľudí. Tí, ktorí prešli z placeba na orlistat, schudli v druhom roku ďalších 0,9 kg, zatiaľ čo tí, ktorí užívali placebo, pribrali iba 2,5 kg. V dvoch skupinách, ktoré dostávali orlistat v prvom roku, došlo k nárastu hmotnosti v druhom roku (viac pri placebe ako pri orlistate). V skupine s aktívnou liečbou sa zistilo významné zníženie celkového cholesterolu a LDL cholesterolu po jednom aj po dvoch rokoch v porovnaní so skupinou s placebom. Hladina cukru v krvi nalačno, plazmatický inzulín a krvný tlak boli tiež pozitívne ovplyvnené v skupine orlistatu, avšak rozdiel nebol vždy významný. (5)

Podobná dvojito zaslepená štúdia, ktorá trvala tiež dva roky, prebiehala ďalej severoamerický Centrá vykonané. Aj tu museli účastníci dodržať diétu so zníženým obsahom kalórií iba jeden rok, v druhom roku bola povolená diéta bez efektu chudnutia. Do štúdie bolo zahrnutých 688 ľudí (84% žien) s indexom telesnej hmotnosti medzi 30 a 43 kg/m 2. Asi tri štvrtiny z nich dostávali jeden rok orlistat (3-krát 120 mg/deň) a štvrtina dostávala placebo. Ročný výsledok zhruba zodpovedal výsledkom európskej štúdie opísanej vyššie: pri orlistate bol úbytok hmotnosti v priemere o necelé 3 kg väčší ako pri placebe.

Po jednom roku bola pôvodná skupina orlistatu randomizovaná do troch nových skupín, a to jednej s placebom, jednej so zníženou dávkou orlistatu (3-krát 60 mg/deň) a jednej, ktorá naďalej dostávala rovnakú dávku orlistatu. Pôvodná placebo skupina dostávala placebo druhý rok. Na konci štúdie bolo v každej z týchto štyroch skupín stále okolo 100 ľudí. Účastníci priemerne pribrali v druhom ročníku opäť vo všetkých skupinách, najmenej zo všetkých, ktorí vždy dostali celú dávku orlistatu (+3,2 kg). Na konci druhého roka stratilo 34% zo skupiny 120 mg orlistatu viac ako 10% svojej pôvodnej telesnej hmotnosti, v skupine s placebom to bolo iba v prípade 18%. V skupine s orlistatom sa zistilo významné zníženie obvodu brucha (o 2,1 cm viac) v porovnaní so skupinou s placebom. Taktiež došlo k malému (ale štatisticky významnému) poklesu celkového a LDL cholesterolu s plnou dávkou orlistatu. (6)

V inej dvojito zaslepenej štúdii u 322 ľudí s Cukrovka typu II a liečba sulfonylmočovinou, orlistat v priebehu jedného roka viedol k úbytku hmotnosti o 1,9 kg viac ako placebu. V aktívne liečenej skupine sa znížil obsah HbA1c v krvi nalačno a antidiabetická dávka, ako aj celkový a LDL cholesterol. (Lit)

nežiaduce účinky

Podľa mechanizmu účinku Orlistatu sú nežiaduce účinky v zásade na Gastrointestinálny trakt obmedzený. U najmenej 20% liečených sa pozorovala nedobrovoľná mastná stolica (27%), plynatosť so stolicou (24%), nutkanie na defekáciu (22%) a mastná mastná stolica (20%). Nezvyčajné nebolo ani zvýšenie frekvencie defekácie a fekálnej inkontinencie. Ide o pomerne nezhubné problémy, ale niektoré z nich sú až 20-krát častejšie ako pri placebe. V týchto štúdiách malo asi 15% aktívne liečených gastrointestinálne príznaky, ktoré pretrvávali dlhšie ako štyri týždne. (3)

Užívanie orlistatu zníži hladinu v krvi vitamíny rozpustné v tukoch výrazne. Pokles môže byť klinicky významný pre betakarotén a vitamíny D a E. (3)

Podľa doteraz dostupných údajov bolo 11 prípadov Rakovina prsníka pozorované, v skupinách s placebom boli iba 2 prípady. (1) Skupina odborníkov poverených výrobcom dospela k záveru, že neexistuje súvislosť medzi prípadmi orlistatu a rakoviny prsníka. (3) V súčasnosti prebieha veľká štúdia orlistatu, v ktorej sa jedná Kontroly mamografie by sa mali potvrdzovať dva roky.

Podľa výrobcu vedie orlistat k zvýšeniu plazmatickej hladiny pravastatínu (Mevalotin®, Selipran®) a k tomu zodpovedajúco zvyšuje riziko vedľajších účinkov. Na druhej strane sa absorpcia vitamínov rozpustných v tukoch znižuje pod vplyvom orlistatu. Ďalšie klinicky významné interakcie ešte neboli zdokumentované. Odporúča sa však vyhnúť sa súčasnému podávaniu s fibrátmi, akarbózou (Glucobay®), metformínom (Glucophage®) a látkami na potlačenie chuti do jedla. Perorálna antikoagulácia sa má zvlášť pozorne sledovať.

Dávkovanie, administratíva, náklady

Orlistat (Xenical®) je dostupný ako 120 mg kapsuly. Prípravok sa vo Švajčiarsku nehradí. Používanie tohto lieku by malo byť obmedzené na ľudí, ktorí majú index telesnej hmotnosti najmenej 28 kg/m 2, ktorí zhodili najmenej 2,5 kg pomocou vhodnej stravy počas štyroch po sebe nasledujúcich týždňov a ktorí užívajú orlistat jeden v prvom štvrťroku Dosahuje sa úbytok hmotnosti minimálne 5%. Orlistat sa má užívať trikrát denne v dávke 120 mg, vždy s jedlom. Orlistat sa nemá užívať bez jedla alebo s jedlom bez tukov. Liečba orlistatom by nemala trvať dlhšie ako dva roky.

Deti a tehotné a dojčiace ženy by nemali orlistat užívať. Orlistat je tiež kontraindikovaný pri chronickej malabsorpcii, pri cholestáze a v kombinácii s jednotlivými liekmi (pozri vyššie: interakcie).

Liečba orlistatom v uvedenej dávke stojí okolo 200 CHF mesačne.